Существует множество доказательств, свидетельствующих об измененных уровнях циркулирующих иммунных клеток и молекул у пациентов с психическими расстройствами, обычно указывающих на слабовыраженное системное воспаление . Иммунные маркеры рассматривались в качестве потенциальных биомаркеров в психиатрии из-за роли иммунной системы в физиопатологии основных психических расстройств и относительно легкого доступа к ним. Хемокины — сокращение от «хемотаксис» и «цитокин» — составляют большое семейство низкомолекулярных цитокинов, основным действием которых является рекрутирование лейкоцитов в очаги воспаления . Рекрутирование лейкоцитов является строго регулируемым процессом, и хемокины участвуют в интегрин-опосредованной адгезии катящихся лейкоцитов к эндотелиальным клеткам среди других эффектов. Хемокины делятся на четыре семейства на основе относительного положения их цистеиновых остатков и их функции, при этом CCL и CXCL являются двумя крупнейшими семействами. Они действуют путем связывания с 7-трансмембранными рецепторами, связанными с G-белком, таким образом, активируя сигнальные каскады, которые приводят к перестройке формы и движению клеток.
В 1994 году, изучая модель аллергического воспаления, группа профессора Тимоти Уильямса из Национального института сердца и легких в Лондоне описала новый белок, способный избирательно рекрутировать эозинофилы, но не нейтрофилы, в очаги воспаления. Белок под названием «эотаксин» был мощным стимулятором эозинофилов как грызунов, так и человека in vitro. Последующие исследования подтвердили роль «эотаксина» как мощного цитокина, хемоаттрактанта эозинофилов, а также описали его основной рецептор, CC хемокиновый рецептор 3 (CCR3). «Эотаксин» был переименован в эотаксин-1 после того, как были идентифицированы эотаксин-2 и эотаксин-3, а позже CCL11 . Эотаксин-1/CCL11 также может связываться с рецепторами CCR2 и CCR4, но его селективность в отношении CCR3 намного выше, чем в отношении других рецепторов.
Эозинофилы вовлечены в широкий спектр состояний, особенно аллергических (астма, ринит и атопический дерматит) и воспалительных заболеваний, характеризующихся накоплением эозинофилов в тканях (эозинофильный эзофагит, гастроэнтерит и пневмония), и гельминтозов (например, шистосомоз). . Из-за патологической роли эозинофилов при астме и атопическом дерматите первые исследования оценивали клеточные источники эотаксин-1/CCL11 в легких и коже, сообщая, что его могут продуцировать эпителиальные клетки, фибробласты, гладкомышечные клетки. Впоследствии сообщалось о других источниках эотаксин-1/CCL11, включая астроциты, хондроциты и тканевые резидентные макрофаги. После связывания с рецепторами CCR3, экспрессируемыми на клеточной поверхности эозинофилов, эотаксин-1/CCL11 активирует серию внутриклеточных сигнальных каскадов, что приводит к рекрутированию эозинофилов в очаги воспаления. Эозинофилы являются источником цитотоксических зернистых белков и факторов роста, ответственных, соответственно, за повреждение и ремоделирование тканей, связанных с физиопатологией ряда заболеваний, таких как астма. Следовательно, селективная блокада оси CCR3-эотаксин-1/CCL11 может нарушать рекрутирование эозинофилов, что представляет собой привлекательную мишень для лечения астмы, аллергического ринита и других состояний, связанных с эозинофилами. Действительно, были проведены ранние клинические испытания антагонистов CCR3 для лечения астмы и, совсем недавно, терапевтических антител против эотаксин-1/CCL11 (Бертилимумаб) для лечения аллергического ринита. С клинической точки зрения эотаксин-1/CCL11 также был оценен как биомаркер заболеваний человека.
Систематический обзор литературы, включающий 30 исследований, показал, что концентрации эотаксина-1/CCL11 в крови и мокроте были постоянно повышены у пациентов с астмой, что отрицательно коррелировало с функцией легких, что указывает на потенциальное использование эотаксина-1/CCL11 в качестве биомаркера для диагностика и оценка тяжести и контроля астмы
Исследователи также сообщили о положительной корреляции между тяжестью негативных симптомов (т. е. апатии, притупленного аффекта, бедности речи, социальной замкнутости) и уровнями эотаксин-1/CCL11. Независимая группа подтвердила эти результаты, сообщив о положительной корреляции между уровнями эотаксин-1/CCL11 с возрастом, длительностью шизофрении и тяжестью негативных симптомов. Несмотря на корреляцию, эти результаты предполагают, что эотаксин-1/CCL11 может влиять на функцию различных нервных цепей, включая дорсолатеральные и вентромедиальные лобно-полосатые цепи.
Эотаксин-1/CCL11 представляет собой хемокин, первоначально участвующий в избирательном рекрутировании эозинофилов в очаги воспаления во время аллергических реакций, который тщательно исследуется при астме, аллергическом рините и других состояниях, связанных с эозинофилами. Эотаксин-1/CCL11 также связан с перекосом иммунного ответа в сторону профиля типа 2 (Th2). В дополнение к его роли в иммунном ответе, недавние исследования показали, что эотаксин-1/CCL11 связан со старением, нейрогенезом и нейродегенерацией, будучи способным влиять на нейральные клетки-предшественники и микроглию. Повышение циркулирующих уровней эотаксин-1/CCL11 было описано при основных психических расстройствах (шизофрения, биполярное расстройство, большая депрессия), иногда коррелирующих с тяжестью психопатологических и когнитивных параметров. Поскольку аналогичные результаты были получены при нейродегенеративных состояниях, таких как болезнь Альцгеймера, было высказано предположение, что механизмы, включающие передачу сигналов эотаксин-1/CCL11, могут лежать в основе профиля «ускоренного старения», обычно связанного с психическими расстройствами.
Добавить комментарий