NPY представляет собой пептидный амид из 36 остатков , синтезируемый и высвобождаемый симпатическими нервами и мозговым веществом надпочечников. Биосинтез функционального NPY достигается путем расщепления предшественника (pre-pro-NPY) для получения NPY 1-36 , который дополнительно ограничивается ферментом дипептидилпептидазой 4 (DPP-4) для получения NPY3−36
Нейропептид Y (NPY) представляет собой высококонсервативный пептид, который широко распространен в центральной и периферической нервной системе. NPY в основном обнаруживается в постганглионарных симпатических нейронах, из которых он высвобождается одновременно с норэпинефрином (NE) в ответ на симпатическую стимуляцию.
NPY модулирует свои функции в сердечно-сосудистой, центральной и периферической системах посредством активации рецепторов, связанных с G-белком, связанными с Y (GPCR; Y1R, Y2R, Y3R, Y4R, Y5R и γ6R). Подобно пептиду YY (PYY) и полипептиду поджелудочной железы (PP), NPY является одним из «полипептидных полипептидов PP». Несмотря на структурное сходство, каждый «полипептидный полипептид" реализует специфические функциональные эффекты.
Высвобождаемый главным образом в желудочно-кишечной (GI) системе энтероэндокринными клетками, PYY влияет на аппетит, моторику желудочно-кишечного тракта, поглощение воды и электролитов. Наиболее распространенный PPY, анорексигенный PPY3−36 , представляет собой усеченную версию расщепления PPY (PPY 1−36 ) после DPP-4. Аналогично, PPY опосредует свою активность через активацию GPCR; PYY 1−36 связывается с большинством рецепторов семейства Y (Y1R-Y5R), тогда как PYY 3−36 является селективным и имеет более высокое сродство к Y2R и Y5R. При употреблении пищи поджелудочная железа стимулирует высвобождение РР, вызывая поглощение пищи главным образом посредством связывания с Y4R .
Среди шести идентифицированных GPCR семейства Y Y1R, Y2R и Y5R являются основными регуляторами сердечно-сосудистого гомеостаза. Эти рецепторы экспрессируются в периферической и центральной нервной системе, в том числе в кровеносных сосудах, кардиомиоцитах и энтероэндокринных клетках. Эти рецепторы демонстрируют некоторые общие и отличные функции с различными пептидными предпочтениями. Молекулярно, Y1R, Y2R и Y5R соединены с G α я субъединицей , и было показано , что этой связи препятствует синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем ингибирования циклазы аденилил , а также снижение зависимой от протеинкиназы A (PKA) стимуляции тока кальция (Ca 2+ ) L-типа. Также здесь может иметь место и прямое связывание G-белка для ингибирования Ca 2+ -каналов N-типа , что стимулируют внутренне выпрямление калиевых (K + ) каналов (GIRK). Y1R может также соединяться с мобилизацией внутриклеточных запасов Ca 2+ в зависимости от типа клеток через G q -фосфолипазу C (PLC) зависимый путь.
IP 3- зависимая мобилизация внутриклеточного Ca 2+может оказывать положительный инотропный или вазоконстрикторный эффект, провоцировать сократительную сенсибилизацию, неврологические функции, такие как обучение и память, иммунную регуляцию, липидный обмен и регуляцию транскрипции через Ca 2+-связывающий мессенджер кальмодулин (CaM) . Многофункциональный эффект комплекса Ca 2+ / CaM может быть индуцирован активацией CaM киназ, таких как Ca 2+ / CaM-зависимая протеинкиназа II (CaMKII) и миозиновая киназа легкой цепи (MLCK). Например, активация CaMKII может влиять на активность ионных каналов, обработку внутриклеточного кальция и аритмогенез, а также может индуцировать активацию секреции нейротрансмиттеров, метаболизм гликогена и регуляцию транскрипции. С другой стороны, MLCK выполняет более специфическое действие, фосфорилируя регуляторную легкую цепь миозина (MLC 20 ), чтобы стимулировать сокращение гладких мышц. Передача сигналов PLC через диацилглицерин (DAG) и протеинкиназу C (PKC) также может ингибировать и стимулировать ток Ca 2+ L-типа и переходный ток K + наружу (от I до) соответственно. Передача сигналов NPY, направленная на ток Ca 2+ и K +, а также внутриклеточное обращение с кальцием, вероятно, объясняет его действие на нейротрансмиссию, сосудистую реактивность и возбудимость сердца. Кроме того, эти рецепторы опосредуют трансактивацию рецептора фактора роста инсулина (IGF), активацию митоген-активируемой протеинкиназы / внеклеточной сигнальной киназы (MAPK / ERK) и фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которые являются важными каскадами регуляторы клеточного роста, выживания, пролиферации, дифференцировки и подвижности. Среди трех основных рецепторов NPY сердца фосфорилирование Y5R опосредуется протеинкиназой C (PKC) для стимулирования внутриклеточного высвобождения Ca 2+ .
Джеффри Бернсток ( Geoffrey Burnstock) был первым, кто в 1976 году предположил, что нейроны выделяют более одного нейротрансмиттера. Принцип Генри Дейла ( Henry Dale) пришлось пересмотреть, поскольку выяснилось , что «во всех аксонных ветвях нейрона происходит выделение не одного и того же вещества или веществ- трансмиттеров », а нервы одного и того же класса способны использовать более одного нейротрансмиттера.
Симпатические нервы содержат сопутствующие трансмиттеры , такие как аденозинтрифосфат (АТФ) и галанин, в дополнение к NPY, хотя значительное высвобождение вторичного трансмиттера обычно происходит только при стимуляции нейронов высокого уровня. В отличие от АТФ, который быстро метаболизируется ( Burnstock, 1976 ), NPY и галанин являются медленно диффундирующими молекулами с гораздо более длительным периодом полураспада и продолжительностью действия, чем у классических нейротрансмиттеров.
NPY играет особую роль в различных физиологических функциях, включая регуляцию настроения, сердечно-сосудистый и иммунный гомеостаз, вазомоцию, ангиогенез, ремоделирование сердца, аппетит, моторику желудочно-кишечного тракта, нейроэндокринную ось, симпатическую и вагусную иннервацию. NPY является наиболее распространенным нейропептидом в сердце и присутствует в постганглионарных симпатических нейронах, снабжающих сосудистую сеть, эндокард и кардиомиоциты, а также во внутрисердечных ганглиях и парасимпатических нейронах. Тем не менее, в дополнение к его важной роли в нормальных физиологических механизмах контроля, он также участвует в патогенезе ряда патологических процессов при сердечно-сосудистых заболеваний.
У людей и животных повышенные уровни NPY в плазме наблюдались при нескольких стрессовых состояниях, включая физические нагрузки, гипоксию, воздействие холода, повреждение тканей, ишемию и геморрагический шок , а нарушение регуляции NPY было связано с патогенезом нарушений обмена веществ. Кроме того, повышенные уровни NPY в плазме также обнаруживаются при патологических состояниях с симпатической гиперактивностью, таких как гипертония, гипертрофия левого желудочка и сердечная недостаточность.
Нейропептид Y1 рецептор
Периферически Y1R модулирует иммунитет к макрофагам, цикличность Ca 2+ , вазомоцию, аппетит и анксиолиз. Активация Y1R в сердечно-сосудистой системе способствует симпатической стимуляции, которая ускоряет NE-индуцированную вазоконстрикцию. Эти факты были дополнительно подтверждены в исследованиях, в которых использовался агонист и антагонист Y1R и , которые вызывали прямое сужение сосудов почек и селезенки и ингибировали спонтанное сосудистое сокращение, соответственно. Y1R-опосредованная вазоконстрикция проявляет специфический для пола эффект, так как более выраженный эффект наблюдается у мужчин, а не женщин, из-за индуцированной тестостероном активации генов NPY. Кроме того, активация Y1R стимулирует деградацию белка, митогенез и миграцию клеток гладких мышц сосудов (VSMCs) и эндотелиальных клеток. В сердце стимуляция Y1R миоцитов может оказывать положительное инотропное действие за счет увеличения высвобождения кальция в саркоплазматической сети.
Нейропептид Y2 рецептор
Пептидная активация Y2R может стимулировать эндотелиальную пролиферацию, адгезию и миграцию, тем самым способствуя ангиогенезу. Потенциальное ангиогенное свойство NPY было показано посредством активации Y2R в различных условиях, начиная от онкогенеза и ишемии ткани, частично благодаря высвобождению фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Кроме того, потеря или ингибирование Y2R и DPP-4 в этих обстоятельствах препятствует ангиогенезу сосудов . Эти эффекты также могут быть связаны с возрастом, поскольку у старых мышей нарушен ангиогенез, который сопровождается потерей экспрессии Y2R и DPP-4. Кроме того, Y2R участвует в тонкой настройке секреции NE на периферии и миокарде на пресинаптическом уровне. Y2R также участвует в перекрестных связях между симпатической и парасимпатической нейротрансмиссией. Экзогенный NPY связывается с Y2R, который присутствует на парасимпатических нервных окончаниях, чтобы ингибировать высвобождение ацетилхолина (ACh) и вагусную брадикардию.
Нейропептид Y5 рецептор
С небольшими структурными изменениями Y5R содержит дополнительно 100 аминокислот и удлиненную третью цитоплазматическую петлю по сравнению с другими рецепторами NPY. Роль Y5R непонятна, но было показано, что она реализует синергетическую функцию не только с Y1R, чтобы модулировать вазомоцию и митогенез VSMC , но также с Y2R для стимуляции сосудистого ангиогенеза и артериогенеза. Фактически, Movafagh et al. выявили активность Y5R в качестве энхансера, который заметно обогатил пролиферацию, миграцию и образование эндотелиальных клеток наряду с Y1R и Y2R ( Movafagh et al., 2006 ).
Влияние нейропептида Y на сердечно - сосудистую систему
NPY проявляет двойной противоположный эффект в сердечно-сосудистых тканях, включая действие в качестве кардиодепрессанта и сердечного стрессора. Эти противоречивые эффекты NPY в значительной степени зависят от характера экспрессии рецептора NPY, концентрации лиганда, активности DPP-4 и адренергической активности. Связанные с сердцем рецепторы NPY, Y1R, Y2R и Y5R, как правило, участвуют в патологических состояниях и предположительно играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертонию, атеросклероз, ишемию / инфаркт миокарда, диабетическую, стрессовую и гипертрофическую кардиомиопатию, и сердечная недостаточность.
Высоко экспрессируемый в симпатических нервных окончаниях вокруг сосудистой сети, NPY действует как мощный вазоконстриктор наряду с NE. Увеличение циркулирующего NPY опосредуется периферическими нервами и мозговым веществом надпочечников. Совсем недавно повышенные уровни NPY наблюдались при гипертонической беременности (преэклампсия) у женщин.
Генетический полиморфизм в рецепторах NPY (Y1, Y2 и Y5) был связан с сердечно-сосудистой дисфункцией и предрасположенностью к раннему сердечно-сосудистому риску . Обнаружено, что общий полиморфизм лейцина-7-пролина-7 в одном пептиде гена NPY связан с повышением уровня NPY в плазме, вызванным стрессом, гиперлипидемией, нарушением метаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности, а также ускоренным атеросклерозом, гипертонией и ишемической болезнью сердца. Различные полиморфизмы однонуклеотидных NPY также были связаны с более высокими уровнями NPY в плазме и, как сообщается, предсказывают раннее начало атеросклероза.
Добавить комментарий