Пептиды кишечника играют важную роль в этиопатогенезе психических расстройств и , в частности , аффективных нарушен
Серотонин
Серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ) - это моноаминный нейротрансмиттер. Биотически полученный из триптофана серотонин в основном обнаруживается в желудочно-кишечном тракте, тромбоцитах и центральной нервной системе животных, включая человека.
В настоящее время методы лечения депрессии основаны на гипотезе о том, что дефицит 5-гидрокситриптамина (5 НТ; серотонина) или норадреналина в мозге вызывает состояние депрессии.
Основой лечения депрессии являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [. SNRI и SSRI ингибируют обратный захват норадреналина и / или серотонина в головном мозге путем связывания с пресинаптическими переносчиками моноаминов, тогда как трициклические антидепрессанты обладают рядом активностей, включая ингибирование обратного захвата моноаминов, а также антагонизм 5 рецепторов HT2A. Среди них серотонин является, вероятно, одним из наиболее значимых, поскольку изменения серотонинергической функции наблюдались при большом депрессивном расстройстве ( рекуррентной депрессии ), а терапевтическая эффективность серотонинергических препаратов при депрессии хорошо документирована.
Известен потенциальный риск антидепрессантов в плане склонности к самоубийству , особенно, среди детей, подростков и молодых людей. Роль серотонина в лечении депрессии и антидепрессантов остается неясной , несмотря на десятилетия исследований. Следовательно, исследования все больше отходят от традиционной моноаминовой гипотезы при фармакологии депрессии.
Агомелатин, разновидность рецептора мелатонина 1 (МТ1) и агониста МТ2, может вызвать положительную конфронтацию с побочными эффектами, вызываемыми серотонином. Известны доказательства, подтверждающие его причину мутацией в SLC18A2 (которая кодирует везикулярный транспортер моноаминов 2 (VMAT2)). VMAT2 транслоцирует серотонин в синаптические везикулы и необходим для стабильного настроения. Нехватка серотонина приводит к нарушению сна .
Согласно отчету Национального института психического здоровья ( США) , у 37% пациентов развивается резистентная к лечению депрессия. Чтобы решить эту проблему используются атипичные антипсихотики. Кветиапин и арипипразол одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для дополнительного лечения большого депрессивного расстройства .
Кветиапин является антагонистом рецептора 5 HT2A и дофамина D2. Арипипразол обладает частичной агонистической активностью в отношении рецепторов HT1A и D2 и антагонистической активностью в отношении рецепторов HT2A. Сверхэкспрессия тромбоцитарных 5-HT1A-рецепторов и пониженный тонус 5-HT могут быть полезны в качестве детектора для выявления депрессии.
Грелин
Грелин представляет собой пептидный гормон, вырабатываемый холинергическими клетками в желудочно-кишечном тракте, который содержит 28 аминокислот и функционирует как нейропептид в центральной нервной системе. Грелин попадает в общий кровоток и действует в гипоталамусе, регулируя пищевое поведение и использование энергии, синтез гормона роста и сохранение памяти. Проверено, что грелин изменяется при стимулировании потребления пищи и массы тела, также имеет значениеи для регуляция сна ( лишение сна приводит к повышению грелина). Нейропептид грелина играет решающую роль в аппетите и вознаграждении. Грелин также подтвердил свою роль в построении круга механизма вознаграждения, в котором важна эмоциональная сфера. Уровни грелина отрицательно коррелировали с объемом серого вещества вентральной области покрышки (VTA). Исследователи показали, что грелин может играть роль в аномальной мезолимбической цепи, которая участвует в патогенезе рекуррентной депрессии ( MDD). Более низкие уровни лептина и грелина могут быть связаны с более высокой распространенностью депрессивного расстройства, особенно, у женщин.
Интересно отметить, что после 30 дней лечения мапротилином уровни грелина и инсулина в крови увеличились, а концентрация адипонектина снизилась после лечения. Увеличение веса, индуцированное мапротилином, по-видимому, связано как с парадоксальным увеличением уровней грелина в крови, так и с повышением резистентности к инсулину у пациентов с депрессивным расстройством.
Грелин участвует в регуляции настроения и может оказывать антидепрессивное действие. Кроме того, было показано, что он подавляет секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) и щитовидной железы (ТТГ) у пациентов с большой депрессией. Последние нейроэндокринные исследования предполагает, что уровни грелина явно изменяются в случае недосыпания. Нарушения в системе грелина могут способствовать развитию расстройств настроения, связанных с реакцией на стресс. Грелин регулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и влияет на тревожность и расстройства настроения.
Грелин влияет на стрессовые реакции и тревогу, депрессию и опасное поведение в определенных контекстах. Однако механизм влияния грелина на настроение не установлен. Исследования на сегодняшний день сообщают о различных ассоциациях между грелином и аффективными расстройствами, и использование грелина в качестве терапевтическогог средства еще предстоит тщательно изучить.
Опиоидный пептид
Опиоидные пептиды представляют собой короткие последовательности аминокислот, которые связываются с опиоидными рецепторами в мозге; опиаты и опиоиды имитируют действие этих пептидов. Известно, что мозговые опиоидные пептидные системы играют важную роль в мотивации, эмоциях, поведении привязанности, реакции на стресс и боль и контроле потребления пищи. Опиоидные пептиды в основном включают энкефалины, β-эндорфин, адренорфин, амидорфин и лейморфин.
Yim et al. исследовали пренатальный β-эндорфин в качестве раннего предиктора послеродовых депрессивных симптомов у женщин с эутимией, у которых симптомы PPD (послеродовой депрессии) имели более высокий уровень β-эндорфина на протяжении всей беременности по сравнению с женщинами без симптомов PPD. Роль b-эндорфина (β-END) в патогенезе большого депрессивного расстройства (MDD) подтверждается исследованиями на животных и исследованиями, изучающими клинические популяции.
Известно, что воздействие холода активирует симпатическую нервную систему и повышает уровень β-эндорфина и норадреналина в крови, а также увеличивает синаптическую выработку норадреналина в мозге. Кроме того, из-за высокой плотности рецепторов холода в коже можно полагать, что холодный душ направит огромное количество электрических импульсов от периферических нервных окончаний к мозгу, что может привести к антидепрессивному эффекту. Принятие холодного душа кажется экономически эффективным лечением депрессии.
Эндогенная опиоидная система может играть роль как в механизме действия, так и в реакции на антидепрессанты. Было выдвинуто предположение, что ответ β-END на буспирон снижается у пациентов с депрессией по сравнению с нормальным контролем, что указывает на подавление рецепторов 5-HT1A при большой депрессии.
NRDc (Nardilysinis) - металлопротеаза, принадлежащая к семейству металлоэндопептидаз инверзинцин / M16.NRDc представляет собой металлопротеазу, которая расщепляет пептиды, такие как динорфин-А, анеоэндорфин и глюкагон, на N-конце остатков аргинина и лизина в двухосновных фрагментах. NRDc может быть снижен в мозге людей с биполярным аффективным расстройс твом (BD). Верооятно, система динорфин / κ-опиоидный рецептор в NAc играет решающую роль в длительном депрессивно-подобном поведении, вызванном воздержанием от морфина, а пластичность экспрессии гена продинорфина в NAc вносит вклад в депрессиное расстройство. В человеческом мозге ген продионорфиноопиоидного нейропептида высоко экспрессируется в областях, связанных с лимбикой, таких как миндалина, гиппокамп, вентральный стриатум, часть дорсального полосатого тела, энторинальная кора и гипоталамус.
Соматостатин
Соматостатин широко экспрессируется в мозге млекопитающих. Пептид с высокой аффинностью связывается с шестью рецепторами соматостатина, sst1, sst2A и B, sst3-5, все они принадлежат к семейству G-протеин-связанных рецепторов. Соматостатиновые системы выполняют нейромодулирующую роль в головном мозге, влияя на двигательную активность, сон, сенсорные процессы и когнитивные функции, и изменяются при таких заболеваниях головного мозга, как аффективные расстройства. Последовательные нейропептидные изменения при депрессии подразумевают зависимое от состояния снижение соматостатина в спинномозговой жидкости. Низкий уровень соматостатина в CSF связан с реакцией на нимодипин у пациентов с аффективным заболеванием.
При анализе экспрессии 15 генов-кандидатов для энцефалита ВИЧ (HIVE) по наличию или отсутствию большого депрессивного расстройства (MDD) было отмечено значительное снижение экспрессии четырех генов цитоскелета и соматостатина. Снижение уровней соматостатиновой РНК в группе с MDD может играть основную роль в развитии MDD в условиях ВИЧ. Аналог соматостатина - вапреотид является антагонистом нейрокининовых рецепторов, и , вероятно , антагонизм нейрокининовых рецепторов станет новым видом специфической фармакологической терапии депрессии.
Исследователи полагают, что (1) низкий SST играет этиопатогенетическую роль в связанных с настроением фенотипах, (2) дерегулированный EIF2-опосредованный перевод белка может представлять механизм уязвимости SST нейронов, и (3) что глобальная передача сигналов EIF2 обладает антидепрессивным / анксиолитическим потенциалом , Sst генетическая абляция усиливает тревожно-депрессивное поведение. Стресс влияет на транскриптом SST-позитивных нейронов, но не на пирамидальные клетки. Низкий SST представляет собой достоверную патологическую находку при MDD. В частности, изменения в передаче сигналов SST и / или SST-несущих ГАМК-нейронов могут представлять собой патогенетических механизм, который способствует дисфункции sgACC и соответствует высокой уязвимости женщин к развитию MDD.
Холицистокинин
Холецистокинин (CCK) - нейротрансмиттер в центральной нервной системе (ЦНС), сосуществует в большой части дофаминовых нейронов A10, по - видимому , предназначается для того , чтобы оказывать некоторое влияние на активность дофамина. Рецепторы CCK в настоящее время делятся на рецепторы CCKA и CCKB. Рецепторы CCKA обнаруживаются преимущественно на периферии, тогда как рецепторы CCKB широко распространены по всему мозгу. У пациентов с паническим расстройством функция рецептора CCK активируется. Так как функции рецепторов CCKB активируются в Т-клетках пациентов с паническим расстройством, и поддерживают гипотезу, что рецепторы CCKB являются гиперчувствительными при паническом расстройстве. Чувствительность к паникогенному действию холецистокинин-тетрапептида (CCK-4) повышена у пациентов с паническим расстройством по сравнению с нормальным контролем (NC). Индукция фактора транскрипции ΔFosB в mPFC, медиальной префронтальной коре, особенно в предлимбической области PrL, опосредует восприимчивость к стрессу. некторые исследователи продемонстрировали результаты того, что картирование ΔFosB в мозге было введено при хроническом стрессе, причем , ΔFosB в mPFC способствует восприимчивости к стрессу, а ΔFosB способствует индукции CCKB в mPFC.
Взаимодействия между CCK и CRH значимы в ЦНС человека. Полиморфизм промоторной области гена холецистокинина у жертв самоубийства в Японии показал , что вариация области промотора гена CCK ответственна за суицидальное поведение у мужчин.
Нейропептид Y
Нейропептид Y (NPY) представляет собой 36-аминокислотный пептид, высококонсервативный нейропептид, принадлежащий к семейству панкреатических полипептидов, который также включает пептид YY (PYY) и полипептид поджелудочной железы (PP). Его потенциальная роль в этиологии и патогенезе аффективных и тревожных расстройств была тщательно изучена. NPY также влияет на пищевое поведение, потребление этанола, регуляцию сна, рост тканей и ремоделирование. Рецептор Y2 является в основном пресинаптическим рецептором, потенциально опосредующим ингибирование высвобождения NPY, глутамата и ГАМК. Было обнаружено, что агонисты Y2-рецептора являются антигенными, тогда как агонисты Y1-рецептора являются анксиолитическими. Рецепторы Y4 и Y5 также принимают участие в депрессивном поведении. Предполагается, что снижение экспрессии NPY способствует возникновению депрессии. Измененная NPYergic система вовлечена в поведение, подобное депрессии, и наоборот, увеличение NPY вызывает антидепрессивный эффект.
Кальцитонин
Связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), нейропептид из 37 аминокислот, наиболее известный своими мощными сосудорасширяющими свойствами, вовлечен во многие аспекты депрессии. CGRP является одним из наиболее распространенных пептидов в центральной и периферической нервной системе. SP может усиливать болевые симптомы. Shao et al. выявили роль пептида, связанного с геном кальцитонина, в постинсультной депрессии у крыс с хронической легкой формой стресса. Многочисленные исследования показали, что связанный с геном кальцитонина пептид (CGRP), мощный вазодилататорный нейропептид, является ключевым модулятором депрессии.
Субстанция Р
Вещество P (SP), ундекапептид, принадлежит к семейству тахикининов. SP связывается с семейством рецепторов нейрокинина (NK), преимущественно воздействуя на метаботропный рецептор NK1. SP широко распространен в центральной, периферической и кишечной нервной системе многих видов. Считалось, что SP является в первую очередь нейромедиатором / нейромодулятором при передаче боли. Вентролатеральное периакведуковое серое вещество - область, необходимая для восприятия боли, и сайт, богатый нейронами, содержащими нейропептидное нейротрансмиттерное вещество Р - эндогенный агонист рецепторов нейрокинина-1. Субстанция , кодирующая ген P, подавляется ΔFosB. Хотя избыточная экспрессия ΔFosB существенно не изменяла исходные внеклеточные концентрации субстанции P в прилежащем ядре, она действительно значительно подавляло уровни субстанции P в модели на животных. Обнаружение того, что избыточная экспрессия ΔFosB изменяет поведенческий фенотип (от стресс-чувствительного к стрессоустойчивому), может дать представление о будущих психофармакологических стратегиях, особенно если такие манипуляции имеют длительные фенотипические эффекты.
Дисрегуляция субстанции P может быть точкой схождения, лежащей в основе совпадения хронических воспалительных заболеваний и расстройств настроения. Последствия длительной передачи сигналов SP в головном мозге и периферической амплификации сигналов и снижение порога нейронального ответа предполагают возможный механизм хронификации и совпадения этих состояний. Последствия высвобождения SP обычно сигнализируют о негативном событии и нейтрализуют или устраняют раздражающий стимул. Экспрессия SP повышается в спинномозговой жидкости (CSF) у ,по меньшей мере, части депрессивных и тревожных людей, и повышенное высвобождение ассоциируется с выражением депрессивных и тревожных симптомов. SP и его первичный сайт связывания, рецептор Neurokinin-1 (NK-1r), широко распространены по всему мозгу и организму.
Антагонисты NK-1r показали антидепрессивную эффективность. Имеющиеся данные указывают на то, что у здоровых людей острый стресс не влияет на уровень SP в сыворотке, но во время хронического воспаления при длительном стрессе или у людей с расстройствами настроения уровень SP в сыворотке может повышаться. SP может первоначально ингибироваться и, следовательно, разрешать экспрессию CRH и повышенное высвобождение GC с последующим восстановлением уровней SP, когда стресс сохраняется. Изменение SP на активности оси HPA, по-видимому, связано с силой и продолжительностью стресса.
Другие нейропептиды
У пациентов с ИБС, страдающих депрессией, эндотелин-1 повышает свой уровень. GLP-1 может быть возможным лечением когнитивных нарушений у людей с расстройствами настроения .
Было показано, что глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и его более стабильные, более продолжительные аналоги оказывают нейропротекторное и антиапоптотическое действие, уменьшают модуляцию долгосрочной потенциации и синаптической пластичности и способствуют дифференцировке нейрональных клеток-предшественников. На животных моделях поведения было показано, что лечение агонистами рецептора GLP-1 снижает депрессивное поведение . GLP-1 представляет собой эндогенный пептидный гормон из 30 аминокислот, высвобождаемый L-клетками кишечника в подвздошной кишке и толстой кишке после еды, который выполняет несколько важных физиологических функций, включая повышение чувствительности бета-клеток к глюкозе в клетках поджелудочной железы, уменьшение секреции глюкагона, ингибированная желудочная секреция замедляет всасывание и способствует чувству сытости. Рецепторы GLP-1 широко распространены и были обнаружены в коре головного мозга, гипоталамусе, гиппокампе, таламусе, каудатиме , путамене и бледном шаре. Повышение РР после введения ЭСТ может быть полезным параметром для оценки степени такой вагусной стимуляции после лечения.
Добавить комментарий