Тромбоциты долгое время были причастны или, по крайней мере, подозревались, в этиологии различных неврологических расстройств, наиболее очевидно, включая ишемический инсульт, но также и другие, такие как рассеянный склероз (MS). Однако, оказалось , что тромбоциты обладают неожиданно большим разнообразием рецепторов и секреторных продуктов, в дополнение к тем, которые реализуют их классическую роль в гемостазе и тромбозе и которые активны в процессе воспаления, иммунных сдвигов и восстановлении тканей. Какое-то время после октрытия тромбоциты считали не чем иным, как "клеточным мусором".
Тромбоциты образуются в виде фрагментов мегакариоцитов, и, согласно убедительным аргументам J. Martin , Levine R (1991), эта фрагментация происходит при прохождении через легкие/ Как и у эритроцитов, у них нет ядер, но в отличие от эритроцитов они обладают митохондриями. Их диаметр составляет около 1/4 диаметра эритроцитов , но они преимущественно циркулируют вдоль стенки сосуда, что позволяет им немедленно реагировать на повреждение сосудов. Все клетки крови подвергаются активации в ответ на повышение внутриклеточного кальция, но тромбоциты являются наиболее яркими в этом ответе, необратимо трансформируясь в течение нескольких секунд от дискоидной формы ( в состоянии покоя) , распространяя многочисленные псевдоподии, и становятся очень адгезивными друг к другу (агрегация) и к другим клеткам, и почти на любой поверхности, особенно на коллагене, находящемся в субэндотелии, способны к образованию тромбоцитарной пробки. Тем не менее, слабые агонисты могут вызывать частичную и обратимую активацию («прайминг»), которая может синергически усиливаться другими агентами по нескольким путям, и это праймированное состояние считается мишенью для медикаментозного вмешательства. Активация тромбоцитов также сопровождается секрецией, то есть выделением многочисленных веществ из специализированных гранул. Не менее важной является способность активированных тромбоцитов и микрочастиц, образующихся из них, которые высвобождаются одновременно, катализировать каскад коагуляции. Это достигается активационно-зависимой инверсией мембраны или «триггером», при котором фосфолипиды (PL), находящиеся в нормальном состоянии, подвергаются воздействию плазмы. Эти PL являются главным образом анионными, такими как фосфатидилсерин (PS), и образуют мембранный прокоагулянт, способствуя сборке витамин К-зависимых факторов свертывания в их активные комплексы (протромбиназу и фактор X-аза), чтобы генерировать тромбин, который превращает фибриноген в фибриновую пробку. Роль витамина К в этом процессе заключается в том, чтобы служить в качестве кофактора для посттрансляционного добавления дополнительной карбоксильной группы к остаткам глутаминовой кислоты (домены Gla), позволяя им связывать кальций, так же как и цитрат, тем самым закрепляя факторы коагуляции к подходящим поверхностям мембраны PL (таким как PS) посредством кальциевого мостика.
К 1995 году стало ясно, что тромбоциты также играют важную роль в воспалении и иммунитете. Эта концепция была полностью подтверждена и расширена последующими открытиями, начиная с открытия примерно того же времени первого рецептора хемокинов на тромбоцитах.
Матричные металлопротеиназы (ММР) представляют собой группу из примерно 40 гомологичных протеаз, которые секретируются во внеклеточный матрикс (ЕСМ) в неактивной форме. Как группа эти ферменты зависят от иона металла для активности, обычно цинка. Подгруппа этих ферментов мембранного типа (MT-MMP) остается на плазматической мембране и может активировать секретируемые формы фермента. Другими близкородственными ферментами являются ферменты ADAM ( AD istintegrin A nd M et alloprotease) и ADAMTS (ADAM с доменом T hrombo S pondin). Они имеют различную степень специфичности субстрата ко многим белкам в непосредственной близости от ЕСМ, включая коллаген, фибронектин, желатин, ламинин и другие стромальные компоненты («стромелизины»). Соответственно, их деятельность должна быть точно контролироваться и регулироваться вышеупомянутыми активаторов, ингибиторов специфических известные как TIMP в ( T выпуск I nhibitor из ММР ), а также с помощью циркулирующей плазмы белка, альфа-2-макроглобулина. ММР важны во многих аспектах человеческого развития и ремоделирования тканей и играют важную роль в патогенезе нейровоспалительных заболеваний.
MMP широко признаны в качестве основных участников нарушения гематоэнцефалического барьера (BBB). Исследователи отмечают наличие тесной связи повышающихся уровней, особенно ММР-9, до начала обострений у людей и в модели рассеянного склероза на животных, известной как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE).
Ингибиторы ММР активно исследуются для лечения MS и некоторых других неврологических заболеваний. По крайней мере, одним действием тетрациклиновых производных, таких как миноциклин и доксициклин, является ингибирование ММР . Действительно, сообщается, что интерферон-бета 1a (IFN-бета) обладает таким действием. С другой стороны, некоторые группы исследователей предостерегают от длительного и неспецифического ингибирования ММР.
Как можно поместить тромбоциты в эти события? Во-первых, было показано, что тромбоциты экспрессируют ММР -1, -2, -3, -9; ADAM-10, -17; все четыре TIMP, кроме TIMP-3; MT1-MMP (также известный как MMP-14); и ADAMTS-13. Тромбоциты часто являются первыми, кто реагирует на места повреждения или воспаления. Кроме того , известно, что тромбоциты могут взаимодействовать с лейкоцитами с образованием циркулирующих комплексов. Было показано , что образование тромбоцитов лейкоцитарных комплексов связано с экспрессией и активации ММР -1, -2, -3 и -9 .
Хемокины играют центральную роль в воспалении, главным образом посредством передачи сигналов о миграции / инфильтрации и дифференцировке лейкоцитов, а также посредством других действий . Сегодня выделено 50 известных хемокинов и вдвое меньше рецепторов. Они представляют собой белки с низкой молекулярной массой (7-12 кДа) и известны как аббревиатурами из-за их общих названий, так и систематической номенклатурой, последняя состоит из двух основных групп, CC и CXC, и нескольких исключений. Эти символы относятся к аминокислотам (аа), Cys-Cys или Cys-X-Cys, где X представляет собой любой другой аа. Применяется суффикс L для «лиганд» или R для «рецептор». Альфа-хемокины - это CXCL, а бета-хемокины - это CCL. В общем, CCL привязывают только к CCR, в то время как CXCL привязывают только к CXCR. Помимо этого, рецепторы в разной степени разнородны, что свидетельствует о сложной и тонкой передаче сигналов в зависимости от относительных концентраций и сродства присутствующих лигандов.
Открытие в 1995 г. первых рецепторов хемокинов на тромбоцитах Power et.al. ( 1995 ) стало переломным моментом в биологии тромбоцитов. Фактор тромбоцитов 4 (PF4), теперь называемый CXCL4, был первым известным хемокином (хотя первоначально не названным так) и секретируется в избытке из альфа-гранул, наряду с примерно 10 другими хемокинами тромбоцитов. Большая часть работы над хемокинами тромбоцитов была направлена на сердечно-сосудистые заболевания. Полезные сведения могут быть получены из совместного культивирования тканей эндотелия мозга с астроцитами (модель BBB) для изучения роли тромбоцитов в адгезии лейкоцитов, трансмиграции и других феноменах, связанных с нейровоспалительными заболеваниями. Соответственно, некоторые из наиболее информативных обзоров цитокинов тромбоцитов ориентированы на роль тромбоцитов в заживлении ран. «Факторы роста» тромбоцитов включают EGF, TGF-β1, -β2, PDGF, HGF, FGFb (FGF-2) и ряд про- и антиангиогенных факторов, например, VEGF-A, -C. Тромбоциты также секретируют антимикробные пептиды, известные как тромбоцидины. Особый интерес в неврологии представляет наличие семафорина 3А (он же коллапсин-1), другого из многих «специфичных для ЦНС» агентов, обнаруженных в тромбоцитах. В тромбоцитах также перечислены цитокины TRAIL, LIGHT, SDF-1α, HMGB-1 и т. д., а также интерлейкины 1L-8 и IL-6sR в тромбоцитах.
Тромбоциты являются основным источником CD40L, секретирующих ее , чтобы доставить ко-стимулирующего сигналы антиген-представляющих клеток (АРС'S). Следует отметить, что тромбоциты могут вызывать созревание и активацию дендритных клеток. Открытие toll-подобных рецепторов (TLR) на тромбоцитах в 2004 году стало еще одним совершенно неожиданным событием. Ранее были отмечены другие иммунные функции тромбоцитов, в том числе образование киллероподобных активных форм кислорода (АФК) , фагоцитарная активность, секретируемые противомикробные препараты (тромбоцидины), взаимодействия с лейкоцитами и эндотелиальными клетками путем прямого контакта или секреторной передачи сигналов, а также основной источник CD40L (CD154).
Тромбоциты обладают C-рецепторами ( система комплемента) CR2, CR3, CR4, C1q, C1-ингибитором и факторами D и H. Другие перечислены в некоторых источниках, но оспариваются, так как они могут быть получены из плазмы. Тромбоциты способны развертывать летальный комплекс C5b-9. Кроме того, как и другие клетки крови, тромбоциты содержат набор мембранных белков, которые специфически защищают их от аутологичной С-опосредованной атаки, то есть от самоповреждения С. Это CD55 (фактор ускорения распада, DAF), CD59 (мембранный ингибитор реактивного лизиса, MIRL) и гомологичный фактор ограничения (HRF).
В последние годы список активных веществ в тромбоцитах расширяется благодаря применению новых технологий: протеомики, липидомики и анализа транскриптов мРНК. Сотни белков были идентифицированы - и многие другие не были идентифицированы - в супернатанте активированных тромбоцитов . Около 578 белков были идентифицированы только в микрочастицах тромбоцитов. Хотя у тромбоцитов нет ядер, тысячи транскриптов были идентифицированы в тромбоцитах, включая кодирование ферментов, рецепторов интерлейкина .
N. Abdellah et al. ( 2008) наблюдали значительные различия в действии SSRI на тромбоциты в зависимости от полиморфизма гена для SERT (SLC6A4) и его промотора (5-HTTLPR). В модели EAE было обнаружено, что нокаут SERT вызывает повышение 5HT в плазме и ослабление симптомов, причем эффекты наиболее выражены у самок животных. Интересно, что сильный гендерный эффект был замечен также с влиянием каннабиноидов (у обычных курильщиков каннабиса с когнитивными нарушениями) на поглощение 5НТ в плазме. Краткие заметки из литературы предполагают, что 5HT из тромбоцитов, или действуя на тромбоциты, может быть существенным фактором при нейровоспалительных состояниях, особенно в ограниченной микроокружающей среде, такой как при BBB.
Возможное вовлечение тромбоцитов в патогенез рассеянного склероза впервые было изучено T. Putnam в 1935 году, который рассмотрел роль венозного тромбоза в демиелинизации ЦНС. В 50 - е и 60-е годы прошлого столетия, по крайней мере , десять исследований коснулись отношения тромбоцитов к ЦНС демиелинизации, некоторые из которых сообщили о дополненной адгезивности тромбоцитов при рассеянном склерозе, которые коррелируют с активностью заболевания. Совсем недавно появился ряд наблюдений аномалий тромбоцитов у пациентов с рассеянным склерозом.
Результаты исследований позволяют предположить более широкую гипотезу, а именно, что взаимодействие тромбоцитов с лейкоцитами в эндотелии гемато-энцефалического барьера отвечает за высвобождение PECAM-1 в кровообращение и связанную инфильтрацию лейкоцитов. Тромбоциты способны непосредственно активировать как лимфоциты, так и дендритные клетки. Кроме того, заманчиво постулировать участие фактора активации тромбоцитов (PAF) с точки зрения его способности разрушать эндотелиальные соединения и, вероятно, являющегося признаком тромбоцитопении. Сообщалось о повышении PAF в CSF и плазме пациентов с RRMS, и авторы пришли к выводу, что PAF, вероятно, ответственен за раннее нарушение BBB при MS . Более того, PAF-рецепторы активируются при поражениях MS.
Эпидемиологические исследования выявили распространенность ITP-подобной тромбоцитопении у пациентов с рассеянным склерозом примерно в 25 раз выше, чем в общей популяции. Легкая тромбоцитопения, которую часто можно было бы игнорировать как незначительную, может быть признаком активности PAF.
Добавить комментарий