Метаболомика в психиатрии
Метаболомика в психиатрии – это изучение паттернов промежуточных продуктов метаболизма для характеристики дисфункциональных метаболических путей, потенциально связанных с симптомами психоневрологических расстройств. Этот подход способствовал нашему пониманию механизмов развития депрессии. Например, более 30 лет назад было показано, что снижение уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) в спинномозговой жидкости пациентов с депрессией приводит к значительному повышению риска суицида (Asberg, M. T, et.al., 1986). Эта работа способствовала разработке селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, которые в настоящее время широко используются для лечения депрессии. Кроме того, многие психоневрологические расстройства являются следствием врожденных нарушений метаболизма, например, при первичных или вторичных формах дисфункций митохондрий.
Птерины
К какой группе химических веществ относится тетрагидробиоптерин?
Тетрагидробиоптерин (BH 4) – это природный птеридин (химическое соединение, состоящее из пиримидинового и пиразинового гетероциклических колец), являющийся необходимым кофактором для нескольких важнейших метаболических путей. BH 4 не поступает в организм в значительных количествах с пищей, что делает выработку птерина необходимой для нормального метаболизма. Другие птерины, такие как биоптерин, сепиаптерин и неоптерин, производятся птериновым путем, но BH 4 является основным биологически активным птерином. BH 4 синтезируется de novo из гуанозин-5′-трифосфата, пуринового нуклеотида, образующегося в фолатном цикле.
История
С какой целью 50 лет назад врачи стали использовать провокационные тесты с BH4?
В 1980-х годах исследователи начали использовать пероральные провокационные тесты BH4 для выявления новорожденных с наследственными дефицитами BH4 (Niederwieser, A., et.al., 1984).
Функциональная активность тетрагидробиоптерина
Какие функции в организме реализует тетрагидробиоптерин?
BH 4 имеет несколько основных функций. Он является кофактором для гидроксилаз, которые производят предшественников трансмиттеров моноаминов и расщепляют фенилаланин, и имеет решающее значение для продукции оксида азота (NO). Недостаток BH4 является не только к гиперфенилаланинемии, но также к дисфункции тирозин- и триптофангидроксилаз мозга, что приводит к очень тяжелым неврологическим проявлениям дефицита трансмиттеров при различных синдромах дефицита BH4 (Blau, N. (Ed.)., 2006).
Значение синтазы азота в организме человека
Для чего в организме необходимы синтаза оксида азота и как меняется ее активность с возрастом?
Функциональная конститутивная синтаза оксида азота (NOS) и ее кофактор тетрагидробиоптерин (BH 4 ) необходимы для полной рефлекторной кожной вазодилатации и ослабевают при первичном старении. Сниженная биодоступность оксида азота (NO) в стареющей коже является результатом снижения продукции NO за счет повышенной регуляции сосудистой аргиназы и повышенного разобщения синтазы оксида азота (NOS) при повышенном окислительном стрессе (Holowatz, L. et.al., 2006). NOS представляет собой димерный фермент, которому требуется функциональное сопряжение доменов оксигеназы и редуктазы для продукции NO. В условиях, когда доступность субстрата ( L -аргинина) снижается из-за повышенной активности аргиназы или окислительного стресса, димер NOS разобщается и производит супероксид, а не функциональный NO (Vásquez-Vivar, J., et.al., 1998).
Показания к назначению сапроптерина
Какие психические расстройства можно лечить с помощью сапроптерина?
Сапроптерин, синтетическая форма тетрагидробиоптерина (BH 4 ), как сообщается в литературе, улучшает симптомы у детей с расстройствами аутистического спектра и оказывает терапевтический эффект при фенилкетонурии ( одного из наиболее распространенных врожденных нарушений обмена веществ) и депрессии, в том числе, и с риском суицида.
Почему сапроптерин эффективен при лечении депрессии?
BH4 является кофактором превращения фенилаланин-4-гидроксилазы (в фенилаланин), тирозин-3-гидроксилазы (в катехоламины) и триптофан-5-гидроксилазы (в серотонин). Неоптерин и биоптерин являются побочными продуктами этих реакций. Исследователи сообщали о 19-летнем пациенте мужского пола с не поддающейся лечению депрессией и неоднократными попытками суицида с дефицитом промежуточных продуктов тетрагидробиоптерина в спинномозговой жидкости, который ответил на заместительную терапию аналогом тетрагидробиоптерина - сапроптерином (Pan L,, et.al., 2011).
Какое генетическое заболевание приводит к гипернфенилалаланинемии?
Дефицит гуанозинтрифосфатциклогидролазы – это аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, связанное с неврологическими нарушениями. Тип I включает гиперфенилаланинемию, обусловленную дефицитом тетрагидробиоптерина (BH4) (Nichol, C. et.al., 2005). В более лёгких вариантах заболевания наблюдается нарушение продукции моноаминов, обусловленное тетрагидробиоптерин-зависимыми тирозин- и триптофангидроксилазами.
Механизм фармакологического действия сапроптерина
Почему саптоптерин можно считать препаратом широкого метаболического действия?
BH 4 участвует в нескольких метаболических путях, включая окислительно-восстановительный, птериновый, моноаминовый нейротрансмиттерный, оксид азота (NO) и иммунный метаболизм, посредством которых сапроптерин оказывает свое терапевтическое действие. Концентрация BH 4 (или соотношение восстановленного и окисленного птерина) имеет решающее значение для регуляции того, потребляется ли BH 4 во время продукции NO. В контексте нормальной концентрации BH 4 (или нормального соотношения восстановленного и окисленного птерина) BH 4 не потребляется во время продукции NO, а скорее рециркулируется локально в микросреде реакции.
К каким последствиям приводят низкие концентрации тетрагидробиоптерина?
Низкие концентрации BH 4 или соотношение восстановленного и окисленного птерина приводят к порочной спирали, где BH 4 постепенно потребляется, и реакция становится разобщенной, так что вместо NO вырабатывается пероксинитрит, активная форма азота, которая является токсичной по отношению к клеткам. Наконец, важно учитывать, что BH 4 является антиоксидантом.
Схема дозирования и длительность приема сапроптерина
Какие дозы сапроптерина и на какой срок назначаются при аутизме?
В литературе для детей с аутизмом рекомендуется ежедневный утренний прием сапроптерина в дозе 2 мг/кг в течение 16 недель (Frye, R. E., et al., 2013). В других исследования терапии аутизма пероральный сапроптерин в дозе 1–3 мг/кг и 3-6 мг/кг в день в течение периода лечения 4–24 недель привел к уровню ответа 41–64% (Danfors, T.,et.al., 2005). В целом, исследователи сообщили об улучшении коммуникации, когнитивных способностей, адаптивности, социальных способностей и вербального выражения при лечении сапроптерином расстройств аутистического спектра (Nakane, Y.,et.al., 1990). Дети в возрасте до 5 лет реагировали лучше на этот препарат, чем дети более старшего возраста, причем, более высокий базовый уровень интеллекта положительно коррелировал с улучшением социальных взаимодействий в другом исследовании.
Литература
Asberg, M. T~ skman, L. and Thordn, P., 1976, 5-HIAA in the cerebrospinal fluid: A biochemical suicide predictor. Arch. Gen. Psychiatry, 33, 1193.
Blau, N. (Ed.). (2006). PKU and BH_1tn4: advances in phenylketonuria and tetrahydrobiopterin. SPS Publ..
Danfors, T., von Knorring, A. L., Hartvig, P., Langstrom, B., Moulder, R., Stromberg, B., ... & Eeg-Olofsson, O. (2005). Tetrahydrobiopterin in the treatment of children with autistic disorder: a double-blind placebo-controlled crossover study. Journal of clinical psychopharmacology, 25(5), 485-489.
Frye, R. E., et al. "Metabolic effects of sapropterin treatment in autism spectrum disorder: a preliminary study." Translational psychiatry 3.3 (2013): e237-e237.
Holowatz, L. A., Thompson, C. S., & Kenney, W. L. (2006). L‐Arginine supplementation or arginase inhibition augments reflex cutaneous vasodilatation in aged human skin. The Journal of physiology, 574(2), 573-581.
Nakane, Y., Asuo, T., Shimogawa, S., Fujiwara, T., Kawabata, Y., & Kubota, J. (1990). Clinical efficacy and effects on physical development of long-term treatment of R-tetrahydrobiopterin (R-THBP, SUN 0588) for autism. Kiso to Rinshou, 24, 4579-4598.
Niederwieser, A., Curtius, H. C., Wang, M., & Leupold, D. (1982). Atypical phenylketonuria with defective biopterin metabolism. Monotherapy with tetrahydrobiopterin or sepiapterin, screening und study of biosynthesis in man. European Journal of Pediatrics, 138(2), 110-112.
Nichol, C. A., Smith, G. K., & Duch, D. S. (1985). Biosynthesis and metabolism of tetrahydrobiopterin and molybdopterin. Annual review of biochemistry, 54(1), 729-764.
Pan L, McKain BW, Madan-Khetarpal S, Mcguire M, Diler RS, Perel JM, Vockley J, Brent DA: GTP-cyclohydrolase deficiency responsive to sapropterin and 5-HTP supplementation: relief of treatment-refractory depression and suicidal behaviour. BMJ Case Reports, 2011
Vásquez-Vivar, J., Kalyanaraman, B., Martásek, P., Hogg, N., Masters, B. S. S., Karoui, H., ... & Pritchard Jr, K. A. (1998). Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(16), 9220-9225.
Добавить комментарий