В своей практической работе я сравнительно часто сталкиваюсь с запущенными случаями шизофрении и стойкими галлюцинациями . Попытки пациентов, страдающих этими расстройствами лечиться нейролептиками не привели к успеху, поэтому новые варианты лечения психозов и , в частности , антагонистами рецепторов серотонина 5НТ-3 представляются мне здесь особенно интересными .
Серотонин (5-HT) представляет собой биогенный моноамин, играющий сложную роль в регуляции цикла сна-бодрствования, аппетита, боли, температуры тела, рвоты, когнитивных, перцептивных и аффективных функций. Участие 5HT в галлюцинациях было впервые установлено в клинических экспериментах с психоделиками (агонистами 5HT2A, такими как псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты), которые связаны с усилением или изменением сенсорных переживаний, включая зрительные и слуховые галлюцинации. Последующие исследования показали заметную роль 5НТ в ранней сенсорной обработке, опосредованной серотонинергической иннервацией первичной сенсорной коры и подкорковых структур (включая миндалевидное тело и таламус), которые модулируют ответы нейронов на сенсорные стимулы. Антипсихотический потенциал серотонинергических агентов вызывает давний интерес, поскольку было обнаружено, что клозапин, чье многоцелевое действие включает рецепторы 5HT1A, 5HT2A/C и 5HT3, был эффективен в уменьшении симптомов психоза у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. Исследования в этой области в основном были направлены на шизофрению, но в последнее время акцент сместился на психозы в контексте нейродегенерации, чему способствовали базовые испытания парциального обратного агониста рецепторов 5HT2A пимавансерина, которые показали скромные преимущества в лечении болезни Паркинсона.
Рецепторы 5НТ3
Рецепторы 5HT3 представляют собой катионселективные ионные каналы, тесно связанные с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами, и в высокой степени экспрессируются в мезокортиколимбических областях, которые участвуют в обработке сенсорной информации и определяют контекст и значимость сенсорных входов. В отличие от других подтипов 5HT-рецепторов, действие которых сопряжено с G-белком, 5HT3-рецепторы опосредуют быструю синаптическую нейротрансмиссию и модулируют высвобождение множества нейротрансмиттеров (дофамина, субстанции Р, гамма-аминомасляной кислоты и ацетилхолина) посредством их экспрессии на пре- синаптические окончания несеротонинергических нейронов и постсинаптические гамкергические интернейроны. Хотя нет доказательств прямого участия 5НТ3-рецепторов в галлюцинациях, доклинические исследования показали антипсихотические и прокогнитивные эффекты антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона на животных моделях, которые имеют отношение к психозу у людей. Демонстрация in vitro того, что многие антидепрессанты и нейролептики функционально противодействуют рецепторам 5HT3 неконкурентным образом, ингибируя 5HT-индуцированный приток ионов, и что клозапин и оланзапин обладают прямыми антагонистическими эффектами рецепторов 5HT3, предоставила дополнительные косвенные доказательства участия 5HT3. рецепторов психотропного действия.
Наблюдение за тем, что ондансетрон и другие антагонисты 5НТ3 (трописетрон, гранисетрон, доласетрон) улучшают способность фильтровать (гейтировать) нерелевантные стимулы и улучшать обработку зрительной информации в моделях на животных, имеет потенциальное терапевтическое значение, поскольку дефицит сенсорного гейтирования является надежным нейрофизиологическим маркером психоза. у людей.
Ондансетрон
Существует несколько потенциальных серотонинергических агентов, представляющих интерес, в том числе антагонист рецепторов 5HT3 ондансетрон, который лицензирован для использования в качестве противорвотного средства и проходит оценку в фазе II исследования ондансетрона как средства лечения галлюцинаций Паркинсона . Клинические данные, подтверждающие потенциальную эффективность ондансетрона при лечении галлюциноза при болезни Паркинсона, были получены в начале 1990-х годов в серии случаев 7 стационарных пациентов (5 мужчин в возрасте 64–78 лет), все из которых ответили на терапию ондансетроном в дозе 12–20 мг/сут без побочных эффектов. эффектов и с полным исчезновением симптомов у 4 пациентов. В открытое исследование, проведенное той же исследовательской группой, были включены 16 пациентов (11 мужчин в возрасте 64–68 лет) с болезнью Паркинсона и тяжелыми стойкими зрительными галлюцинациями, которым титровали дозу ондансетрона с 4–8 мг/сут до оптимальной (средняя 16 мг/день, диапазон 12-24 мг/день) и оценивали через 4-8 недель лечения. Отмечались заметные исчезновение зрительных галлюцинаций (полное исчезновение симптомов в 14 случаях) и связанных с ними бреда (частичный или полный ответ в 8 из 9 случаев) без ухудшения двигательных симптомов или когнитивных функций и улучшения общего функционирования. Хотя препарат использовался некоторыми клиницистами без лицензии, это направление развития не использовалось производителем, а ранее высокая стоимость ондансетрона препятствовала дальнейшим независимым исследованиям. После выхода из патента в 2006 году ондансетрон оценивался в исследованиях фазы II в качестве дополнительного лечения для пациентов с шизофренией, которые были либо рефрактерны к лечению, либо симптоматически стабильны на антипсихотических препаратах. Эти исследования продемонстрировали эффективность в лечении как негативных, так и когнитивных симптомов, в том числе некоторые доказательства улучшения обработки зрительной информации , и сегодня препарат проходит фазу II оценки в испытании ондансетрона как средства лечения галлюцинаций при болезни Паркинсона.
Ондансетрон ослаблял вызванное амфетамином высвобождение дофамина в мезокортиколимбических областях, не вызывая паркинсонизма и обращал вспять нарушения в сенсорных воротах и визуальной обработке у мышей DBA/2, моделирующих истощение α7-никотиновых холинергических рецепторов, за счет увеличения высвобождения ацетилхолина в гиппокампе .
Ондансетрон является селективным антагонистом рецепторов серотонина (5HT3), который проходит испытания в качестве дополнительного лечения шизофрении и нового лечения галлюцинаций при болезни Паркинсона. Ондансетрон устраняет нарушения сенсорного контроля и улучшает зрительно-перцептивную обработку в животных моделях психоза, но неясно, в какой степени доклинические данные могут быть воспроизведены у людей. Было показано, что ондансетрон и трописетрон (антагонист 5HT3 и частичный агонист α7-никотиновых рецепторов) улучшали сенсорную активность у пациентов с шизофренией.
Трописетрон
Последние результаты распространяются на антагонист 5HT3 второго поколения трописетрон; селективный антагонист 5НТ3 с дополнительной активностью частичного агониста α7-никотиновых рецепторов . Трописетрон также формирует устойчивое зрительное внимание у некурящих пациентов. В литературе отмечены противоречивые данные о влиянии антагонистов 5HT3 на другие показатели сенсорной обработки, но интерпретация ограничена небольшим количеством исследований, методологической неоднородностью и потенциальными искажающими эффектами сопутствующего лечения у пациентов.
Лечение шизофрении
Мета-анализы антагонистов 5НТ3 сообщали об эффективности ондансетрона в качестве дополнительного лечения негативных симптомов и общей психопатологической симптоматики у пациентов с хронической стабильной шизофренией. Наиболее последовательное открытие заключалось в том, что ондансетрон и трописетрон превосходили плацебо в устранении нарушений супрессии Р50 у пациентов с шизофренией при введении в качестве дополнения к существующим лекарствам. Этот эффект наблюдался после однократного приема ондансетрона, а также после однократного приема в стационарном режиме трописетрона. Трописетрон также улучшил устойчивое зрительное внимание в одном исследовании. Имелись противоречивые данные о влиянии ондансетрона на другие тесты зрительно-перцептивной обработки у пациентов с шизофренией, а также не было доказательств того, что ондансетрон или гранисетрон улучшали показатели зрительно-перцептивных функций у здоровых участников.
Антагонисты 5HT3 усиливают сенсорную обработку у людей, особенно при оценке с использованием нейрофизиологических маркеров. Нарушение сенсорных ворот отражает сниженную способность фильтровать ненужную информацию и считается надежным нейрофизиологическим маркером психоза при шизофрении и биполярном расстройстве. Было высказано предположение, что аномальное соотношение P50 представляет собой маркер нейрокогнитивного дефицита и уязвимости, который присутствует во всем спектре психозов , характеризующийся более низкими показателями в тестах на устойчивое внимание и бдительность, включая большую отвлекаемость, вызванную шумом, во время задач на внимание. Соотношение S2/S1 формы волны P50 было связано со шкалой «глобальной невнимательности» Шкалы оценки негативных симптомов (SANS) и с характерной тяжестью слуховых галлюцинаций, измеряемой Шкалой оценок психотических симптомов
Добавить комментарий