Для пациента и его родственников
Чем обусловлены эффекты серотонина против опухоли? В патогенезе каких психических и соматических расстройств особенно значима роль серотонина?
Серотонин проявляет активность в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте посредством каскадов сигнализации, опосредованных серотониновыми рецепторами. Взаимодействие между сигналами серотонина и иммунной системой в микросреде опухоли организует противоопухолевые реакции. Наиболее известная роль серотонина в центральной нервной системе вращается вокруг психических расстройств, например, таких как депрессия, шизофрения и тревожность. Серотонин действует как периферический гормон, реализующий множество функций, таких как моторика желудочно-кишечного тракта и патогенез рвоты, вазоконстрикция, ангиогенез, остеопороз, заживление ран, поддержание гомеостаза глюкозы и ожирение (Martin AM, et.al., 2017). Он также функционирует как митоген, модулируя клеточный цикл, воспаление и иммунитет. Серотонин также функционирует как ангиокин в опухолевом ангиогенезе. Активация тромбоцитов приводит к существенному высвобождению 5-HT в микроокружении опухоли, где он может напрямую контактировать с соседними эндотелиальными клетками и активировать ангиогенные пути. Физиологические реакции на серотонин (в меньшей степени), также подавляют рост опухоли, в первую очередь опосредованную разнообразным набором рецепторов серотонина (5-HTR). Эти рецепторы, действующие как супрессоры опухоли, часто демонстрируют сниженные уровни экспрессии в опухолях. Агонисты и антагонисты, нацеленные на 5-HTR, обычно используются для выяснения роли серотонина в развитии опухолей. Например, антагонисты 5-HTR3 являются эффективными и безопасными противорвотными средствами, обычно используемыми для лечения тошноты и рвоты после хирургического вмешательства и химиотерапии (Nishimura J, et.al., 2021).
Для врача
Какая история открытия серотонина и какую функциональную роль он играет в организме человека? При каких типах рака и в , частности, карциномах, особую роль играют рецепторы серотонина?
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), изначально был назван "энтерамином" после его открытия в 1937 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером, который извлек его из энтерохромаффинных клеток желудочно-кишечного тракта (Whitaker‐Azmitia PM., 1999). В 1948 году Морис Раппорт и Ирвин Пейдж выделили вещество из сыворотки крупного рогатого скота и назвали его серотонином, от латинского термина «сыворотка» и греческого «тоник» (отсылающего к его самой ранней известной функции) (Rapport M., et.al., 1948). До 1952 года предполагалось, что энтерамин вызывает сокращение гладких мышц и является исключительно сигнальной молекулой в желудочно-кишечном тракте, до тех пор пока Эрспаммер не доказал, что энтерамин и серотонин имеют одинаковую структуру (Erspamer V, Asero B., 1952). Свойства серотонина как нейротрансмиттера было выявлено у моллюсков с твердым панцирем, что привело к идентификации серотонинергической системы в мозге позвоночных (Brodie BB, Shore P, 1957). Сегодня серотонин считается многофункциональным биоамином, являющимся нейротрансмиттером, периферическим гормоном и митогеном. Последнее свойство серотонина изваестно в течение многих лет, поэтому серотонинергические препараты использовались для терапии рака. Повышенный уровень 5-HT, а также его рецепторов участвует в онкогенной прогрессии, как мощный трофический, митогенный и антиапоптотический фактор (Karmakar S, Lal G., 2021). Так, рецепторы серотонина присутствуют во многих типах рака, включая колоректальный рак, гепатоцеллюлярную карциному, рак желудка, рак молочной железы, меланому, рак поджелудочной железы, рак простаты ( Dizeyi N, et.al., 2011), аденокарциному легких, рак яичников, рак мочевого пузыря и холангиокарциному ( Alpini G, et.al., 2008). Серотонин - важный локальный регулятор эпителиального гомеостаза в молочной железе. Было замечено, что биосинтетическая способность 5-HT здесь увеличена, что связано с множеством изменений в экспрессии 5-HTR при раке молочной железы. Эти аномальные сигналы способствуют злокачественному прогрессированию клеток рака молочной железы (Sola‐Penna M, et.al., 2020). Вортиоксетин, мощный ингибитор HTR3A, 5-HTR7 и SERT, индуцирует апоптоз и аутофагию в клетках карциномы желудка через путь PI3K-AKT.145 и является перспективным модулятором иммунных клеток. Было обнаружено, что агонист HTR4 под названием Тегасерод, который обычно используется при лечении синдрома раздраженного кишечника, эффективно индуцирует апоптоз в меланоме. Так, Тегасерод ингибировал сигнализацию PI3K-AKT-mTOR и синергически усиливал эффекты стандартного лечения, Вемурафениба, в клеточных линиях меланомы (Liu W, et.al., 2020). таргетирование на транспортер серотонина для предотвращения абсорбции серотонина обеспечивает противоопухолевые эффекты при различных видах рака, и поэтому польза или вред избирательных блокаторов обратного захвата серотонина в качестве противораковых средств широко изучается. Блокирование SERT циталопрамом обратило вспять протуморогенные эффекты серотонина и уменьшило отдаленные метастазы колоректального рака. Было обнаружено, что сертралин (Золофт) ограничивает жизнеспособность клеток, инициирующих опухоль молочной железы, или раковых стволовых клеток предстательной железы, и действует синергетически с химиотерапией (доцетаксел) (Chinnapaka S, et.al., 2020). Следует отметить, что эквивалентные дозы для человека, экстраполированные из противоопухолевых доз сертралина (2 мг/кг) и флуоксетина (04 или 1 мг/кг), используемых в доклинических моделях, были ниже доз, обычно назначаемых пациентам в качестве антидепрессантов (Drinberg V, et.al., 2014).
Для исследователя
Какие серотонинергические препараты представляют интерес в плане использования в онкологии? Сколько выделено семейств рецепторов серотонина и чем они отличаются между собой? Какой механизм действия избирательных блокаторо вобратного захвата серотонина?
Для исследователя представляют интерес эффекты периферической серотонинергической системы на канцерогенез, особенно, ее иммуномодулирующей активности при раке. Стоит признать двойную роль серотонина в патогенезе опухолей и прояснить потенциал серотонинергических препаратов, одни из которых демонстрируют благоприятные профили безопасности и эффективность в лечении рака, другие, напротив, способствуя ему, как, например, пароксетин и рак груди. Предполагается наличие у серотонина канцерогенных свойств, что вызвало дальнейшее изучение его потенциала как биомаркера канцерогенеза и изучение роли серотониновых путей в качестве потенциальных терапевтических целей, перепрофилирования серотонинергических таргетных препаратов (таких как антагонисты 5-HT рецепторов , ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы синтеза серотонина и ингибиторы моноаминоксидазы для терапии рака). Наше понимание функции серотонина значительно расширилось за последние 20 лет с клонированием более 15 рецепторов серотонина, разделенных на семь семейств на основе генетики и сигнальных механизмов (Hoyer D, et.al., 1994). Большинство рецепторов проявили гетерогенность и были далее подклассифицированы. 5-HTR3 отличается тем, что он задействует лиганд-управляемый ионный канал Na + /K + , в то время как остальные шесть подтипов относятся к рецепторам, сопряженным с G-белком (Derkach V, et.al., 1989). Распределение и субклеточное расположение различных 5-HTR имеют решающее значение для определения специфических паракринных эффектов 5-HT. Сложность серотонинергической сигнализации проявляется в активности различных 5-HTR, которые интегрируют множество конврегентных или дивергентных сигналов, в конечном итоге приводя к широкому спектру физиологических эффектов. Эффекты 5-HT также зависят от его доступности, которая частично определяется транспортером серотонина (SERT), использующим натрий для транспортировки моноамина и отвечающим за выведение свободного серотонина из внеклеточного пространства, тем самым прекращая последующие воздействия активации 5-HTR. В центральной нервной системе деполяризация нейронов приводит к высвобождению серотонина в синаптическую щель, где он прикрепляется либо к постсинаптическому 5-HTR, либо к SERT (Cerrito F, Raiteri M, 1919). Взаимодействие с SERT функционирует как механизм отрицательной обратной связи, сдерживая дополнительный выброс серотонина в синаптическую щель. Таким образом, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые специально нацелены на SERT, увеличивают доступность серотонина в синаптическом соединении, влияя на продолжительность и интенсивность сигнализации 5-HT, что также истощает запасы 5-HT в тромбоцитах.
Литература
Alpini G, Invernizzi P, Gaudio E, et al. Serotonin metabolism is dysregulated in cholangiocarcinoma, which has implications for tumor growth. Cancer Res. 2008;68:9184‐9193.
Brodie BB, Shore PA. A concept for a role of serotonin and norepinephrine as chemical mediators in the brain. Ann N Y Acad Sci. 1957;66:631‐642.
Cerrito F, Raiteri M. Serotonin release is modulated by presynaptic autoreceptors. Eur J Pharmacol. 1979;57:427‐430.
Chinnapaka S, Bakthavachalam V, Munirathinam G. Repurposing antidepressant sertraline as a pharmacological drug to target prostate cancer stem cells: dual activation of apoptosis and autophagy signaling by deregulating redox balance. Am J Cancer Res. 2020;10:2043‐2065
Derkach V, Surprenant A., North RA. 5‐HT3 receptors are membrane ion channels. Nature. 1989;339:706‐709
Dizeyi N, Hedlund P, Bjartell A, Tinzl M, Austild‐Tasken K, Abrahamsson PA. Serotonin activates MAP kinase and PI3K/Akt signaling pathways in prostate cancer cell lines. Urol Oncol. 2011;29:436‐445.
Drinberg V, Bitcover R, Rajchenbach W, Peer D. Modulating cancer multidrug resistance by sertraline in combination with a nanomedicine. Cancer Lett. 2014;354:290‐298
Erspamer V, Asero B. Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromaffin cell system, as 5‐hydroxytryptamine. Nature. 1952;169:800‐801.
Hoyer D, Clarke DE, Fozard JR, et al. International Union of Pharmacology classification of receptors for 5‐hydroxytryptamine (serotonin). Pharmacol Rev. 1994;46:157‐203.
Karmakar S, Lal G. Role of serotonin receptor signaling in cancer cells and anti‐tumor immunity. Theranostics. 2021;11:5296‐5312.
Liu W, Stachura P, Xu HC, et al. Repurposing the serotonin agonist Tegaserod as an anticancer agent in melanoma: molecular mechanisms and clinical implications. J Exp Clin Cancer Res. 2020;39:38
Martin AM, Young RL, Leong L, et al. The diverse metabolic roles of peripheral serotonin. Endocrinology. 2017;158:1049‐1063.
Nishimura J, Hasegawa A, Kudo T, et al. A phase II study of the safety of olanzapine for oxaliplatin based chemotherapy in colorectal patients. Sci Rep. 2021;11:4547
Rapport MM, Green AA, Page IH. Crystalline serotonin. Science. 1948;108:329‐330.
Sola‐Penna M, Paixao LP, Branco JR, et al. Serotonin activates glycolysis and mitochondria biogenesis in human breast cancer cells through activation of the Jak1/STAT3/ERK1/2 and adenylate cyclase/PKA, respectively. Br J Cancer. 2020;122:194‐208
Whitaker‐Azmitia PM. The discovery of serotonin and its role in neuroscience. Neuropsychopharmacology. 1999;21:2S‐8S
Добавить комментарий