Серотониновый синдром

«Обратная сторона медали»

Жан Беро 

«После ошибки»

(1885)

Серотониновый синдром

Синтез серотонина

Где вырабатывается серотонин и за какие физиологические процессы он отвечает? 

Серотонин (5-гидрокситриптамин) синтезируется из незаменимой аминокислоты L-триптофана, которая поступает с пищевым белком. Понимание предполагаемых механизмов серотонинового синдрома требует базового понимания синтеза и клиренса серотонина. 5-гидрокситриптамин вырабатывается в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, а также в ядрах шва средней линии ствола мозга. Серотонин, вырабатываемый в энтерохромаффинных клетках, отвечает за большую часть нейрогормона, присутствующего в крови, и из приблизительно 10 мг серотонина, присутствующего в организме человека, 4–8 мг находятся в энтерохромаффинных клетках, расположенных в слизистой оболочке желудка и кишечника.  Остальная часть находится в центральной нервной системе и в тромбоцитах (где она поглощается и хранится отдельно, поскольку тромбоциты не синтезируют серотонин). Серотонин, вырабатываемый в желудочно-кишечном тракте, стимулирует такие разнообразные физиологические функции, как вазоконстрикция, сокращение матки, бронхоконстрикция, моторика желудочно-кишечного тракта и агрегация тромбоцитов. . Напротив, центрально высвобождаемый серотонин подавляет возбуждающую нейротрансмиссию и модулирует бодрствование, внимание, аффективное поведение (тревогу и депрессию), сексуальное поведение, аппетит, терморегуляцию, двигательный тонус, мигрень, рвоту, ноцицепцию и агрессию (Dvir Y., Smallwood P., 2008). 

Какие аминокислоты влияют на синтез серотонина? 

В мозге помимо триптофана другие нейтральные аминокислоты, такие как фенилаланин, лейцин и метионин, транспортируются тем же переносчиком, что и L-триптофан. Следовательно, поступление триптофана в мозг связано не только с его концентрацией в крови, но и с его концентрацией относительно этих других аминокислот (Frazer A., Hensler J., 1999). Повышенное потребление L-триптофана с пищей может привести к серотониновому синдрому. 

Каким образом можно остановить синаптические эффекты серотонина?

Первый и ограничивающий скорость шаг в синтезе серотонина включает преобразование L-триптофана в 5-гидрокситриптофан (5-HTP) ферментом триптофангидроксилазой. Ингибирование этой реакции приводит к заметному истощению серотонина. Затем 5-HTP преобразуется в серотонин ферментом ароматической декарбоксилазой L-аминокислот. После синтеза серотонина он упаковывается в везикулы с помощью везикулярного моноаминового транспортера. Синаптические эффекты серотонина прекращаются молекулярным обратным захватом и метаболизмом. Обратный захват происходит через транспортер обратного захвата серотонина, который расположен вдоль аксона пресинаптических серотонинергических нейронов. Обратный захват серотонина контролирует количество серотонина в синаптической щели. Это энерго- и температурно-зависимый процесс, и его можно ингибировать такими препаратами, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина и ингибиторы активности натрий-калиевой АТФазы. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к накоплению этой молекулы в синаптической щели, тем самым потенциально чрезмерно стимулируя ее молекулярные рецепторы (Hensler J.G., 2012). Существует значительная структурная гомология между молекулярными транспортерами серотонина, норадреналина и дофамина. Более того, различные препараты демонстрируют селективное, но неполное ингибирование каждого белка-транспортера.

Терминология

Что понимается под термином серотониновый синдром? 

Серотониновый синдром - состояние с тремя клиническими проявлениями: изменение психического статуса, вегетативной гиперактивности и нервно-мышечных нарушений (Martin T., 1996). По мнению ряда исследователей, серотониновый синдромы может развиться при приеме больших (сверхдоз) доз препаратов, влияющих на уровень серотонина или использовании нескольких серотонинергических препаратов. Следует отметить, что высокие дозы серотонергических препаратов принимают от 14%-16% пациентов с психическими расстройствами. 

Эпидемиология

Как часто встречается серотониновый синдром в клинической практике? 

Серотониновый синдром вызывается препаратами, которые не только широко распространены, например, антидепрессантами, но и теми, использование которых, по-видимому, возрастает с большой скоростью. Истинная частота этого синдрома неизвестна, поскольку его выраженность варьируется и многие из его симптомов могут быть общими для других клинических синдромов. Кроме того, отсутствует подтверждающий его лабораторный тест. Заболеваемость среди пациентов, подвергавшихся воздействию серотонинергических препаратов, составляет 0,23% (Nguyen C., et.al., 2019). Многие из лекарств, потенциально вызывающих серотониновый синдром, обычно используются в гериатрической популяции населения, тем самым подвергая этих пациентов более высокому риску развития этого расстройства.

Клиническая картина серотонинового синдрома

Какие изменения со стороны психической сферы возможны при возникновении серотонинового синдрома?

Наиболее частыми симптомами серотонинового синдрома считаются: спутанность (помрачение) сознания, гипомания, эйфория и дисфория, ажитация, беспокойство, возбуждение, нарушение координации и миоклонус (Sternbach H., 1991). 

Какие соматические и неврологические симптомы типичны для серотонинового синдрома? 

Симптомами серотонинового синдрома также являются: изменения психического статуса ( помрачение сознания, ажиатация, возбудимость , эйфория и дисфория ) , гастроинтестинальные симптомы ( тошнота, рвота , диаррея, запоры ), нарушения поведения ( бесспокойство в ногах , ажиатация) , неврологические нарушения ( атаксия, нарушения координации, тремор, миоклонус, мышечная ригидность ), расстройства со стороны вегетативной нервной системы ( повышение артериального давления или , напротив, его снижение , тахикардия, слюнотечение, мидриаз, тахикардия , дрожь в теле, потливость, гипертермия). 

Через какое время после приема серотониергического препарата возникают симптомы серотонинового синдрома? 

 Симптомы cеротонинового синдрома обычно возникают в течение одного часа после воздействия провоцирующих препаратов у 30% пациентов и в течение шести часов у 60% пациентов (Mason P.J., et.al., 2000). 

Какие симптомы типичны для легкой, умеренной и тяжелой форм серотонинового синдрома? 

В легкой форме синдром проявляется бесспокойством в ногах, тремором, тахикардией, потливостью, чувством дрожи в теле, а в начале своего проявления гиперрефлексией. Легкие случаи серотонинговго синдрома могут проявляться как не более чем гриппоподобные симптомы. При синдроме умеренной выраженности доминируют симптомы тахикардии, гипертензии, подъема температуры (иногда до 40 гр.), мидриаза, выраженный метиоризм, гиперрефлексия и клонус, последний более выражен в нижних конечностях, чем в верхних.  Горизонтальный окулярный клонус также может иметь место при средней выраженности серотонинового синдрома. Также обращают на себя внимание ажитация, тихая речь и гиперактивность со стороны вегетативной нервной системы. В типичном случае серотониновый синдром развитивается в течении нескольких часов после начала терапии серотонинергическими агентами. 

Чем опасен серотониновый синдром? 

Наиболее серьезным осложнением серотонинового синдрома считается рабдомиолиз, развивающийся в 25% случаев тяжелых форм серотонинового синдрома.  Генерализованные судорожные приступы фиксируются в 10%-39% случаев, миоглобинурия при недостаточности со стороны почек - в 5% обычно вследствии диффузного изменения системы свертывания крови (внутрисосудистой коагуляции - DIC). Тяжелые случаи серотонинового синдрома могут быстро прогрессировать до сердечно-сосудистого коллапса и смерти.

Этиология и патогенез серотонинового синдрома 

Есть ли генетическая предрасположенность к серогтониновому синдрому?

Некоторые люди с известными полиморфизмами в участке T102C гена рецептора 5-HT2А могут быть предрасположены к развитию серотонинового синдрома (Cooper J, et.al., 2014). На риск возникновения серотонинового синдрома влияют индивидуальная чувствительность и гендерные особенности.

Какие препараты вызывают серотониновый синдром? 

К лекарствам, вызывающим серотониновый синдром относятся: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы, опиоидные анальгетики, противорвотные средства, запрещенные наркотики и другие (Boyer E.W., Shannon M., 2005). Какой механизм возникновения серотонинового синдрома?

Какой патогенез серотонинового синдрома?

Серотониновый синдром возникает в результате серотонинергической чрезмерной активности в синапсах центральной и периферической нервной системы в результате воздействия любых лекарств, которые увеличивают активацию рецепторов серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-HT) в организме.

Какой механизм гипертермии в случае серотонинового синдрома?

Исследования на животных и человеке показывают роль серотонина (5-НТ) в патогенезе развития серотонинового синдрома. Ядра шва, содержащие нейроны с рецепторами серотонина (локализованы в среднем мозге и по средней линии продолговатого мозга), вовлечены в процессы терморегуляции, аппетита, тошноты, рвоты, слабости, мигрени, сексуальной активности и аффективного поведения. Восходящие серотонинергические проекции, вероятно, играют роль в генезе серотонинового синдрома, особенно, в развитии гипертермии, изменении психического статуса и изменений со стороны вегетативной нервной системы. 5-НТ2А и 5-НТ1А рецепторы при этом находятся в гиперактивном состоянии.

Какую роль играет норадреналин в патогенезе серотонинового синдрома? 

В генезе серотонинового синдрома также принимают участие норэпинефрин (норадреналин), в частногсти, его повышенная активность в плане влияния на центральную нервную систему, поскольку в клинической картине серотонинового синдрома заметна симпатикотония, то есть повышенный тонус со стороны симпатического отдела нервной системы. Взаимодействие катехоламинов и рецепторами 5-НТ2 и 5-НТ3 остается неясной в данном случае, также, впрочем, как и степень участия в серотониновом синдроме шлутамата, гамма - аминомаслянной кислоты и дофамина.

Диагностика серотонинового синдрома

На чем основана современная диагностика серотонинового синдрома? 

С целью более точной диагностики серотонинового синдрома были предложены, т.н. критерии Данкли, ориентированные на токсикологическую базу данных под названием Hunter Area Toxicology Service, которая включала пациентов, которые, с передозировкой, по крайней мере, одного серотонинергического препарата. В этом случае дерево решений было построено путем включения симптомов, которые повторялись со статистически значимой частотой у пациентов с серотониновым синдромом, диагностированных врачом-токсикологом.  Критерии токсичности серотонина Хантера, как их теперь называют, обычно считаются золотым стандартом для диагностики этого заболевания 

Как отличить серотониновый синдром от злокачественного нейролептического синдрома и синдрома отмены антидепрессантов?

Злокачественный нейролептический синдром обычно связан с использованием антипсихотических препаратов, таких как антагонисты дофамина, и проявляется признаками мышечной ригидности. Эти признаки обычно возникают через несколько дней после воздействия провоцирующих препаратов, в отличие от серотонинового синдрома, который следует сразу же за воздействием лекарств. 

Как отличить серотониновый синдром от антихолинергической токсичности?

Антихолинергическая токсичность, связана с использованием антихолинергических препаратов. Типичные признаки этого расстройства включают сухую, горячую кожу и нарушением перельстатики кишечника, контрастирующие с потоотделением, которое типично для серотониновоего синдрома.  

Как отличить серотониновый синдром от синдрома отмены антидепрессантов?

Синдром отмены антидепрессантов также может быть ошибочно принят за серотониновый синдром, отмена антидепрессантов обычно связана с антидепрессантами второго поколения, но может возникать при отмене селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и трициклических антидепрессантов. Обычно он начинается в течение трех дней после прекращения приема вызывающего заболевание препарата, симптомы обычно слабо выражены и проходят спонтанно в течение одной-двух недель. Синдром отмены антидепрессантов может вызывать нервно-мышечные нарушения, такие как акатизия, миоклонические подергивания и тремор, а также измененное психическое состояние, психоз и расстройства настроения. Однако он обычно не связан с гипертермией или вегетативными нарушениями, такими как тахикардия (Warner C., et.al., 2006). Изменения психического статуса подобного рода также наблюдаются при многих других состояниях, например, таких как состояния отмены алкоголя и наркотиков и или делирий (Uddin M, et.al., 2017). Таким образом, к заболеваниям, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику серотонинового синдрома относятся: нейролептический злокачественный синдром, злокачественная гипертермия, синдром отмены антидепрессантов. Все они могут привести к некоторой степени вегетативной дисфункции (включая тахикардию, гипертонию и гипертермию) и острому изменению психического состояния. Тревожность часто возникает после отмены бензодиазепинов или барбитуратов, хотя гипертермия и нервно-мышечные нарушения (например, клонус и гиперрефлексия) не наблюдаются.

Терапия серотонинового синдрома

 Какие общие приницпы терапии серотонинового синдрома?

    Многие пациенты, испытывая нерезко выраженные симтомы серотонинового синдрома, самостоятельно ограничивают прием серотонинергических препаратов, тем самым ослабляя выраженность данного синдрома в течение 24 часов.. У пациентов с серотониновым синдромом, токсичность обычно проходит после прекращения приема серотонинергических препаратов. 70% пациентов полностью выздоравливают в течение 24 часов, 40% пациентов нуждаются в госпитализации в отделение интенсивной терапии, и только 25% пациентов нуждаются в эндотрахеальной интубации (Mills K.C., 1995). Помимо прекращения приема серотонинергических препаратов, лечение серотонинового синдрома в основном состоит из поддерживающей терапии, включая введение бензодиазепинов. 

Каким образом можно уменьшить выраженность гипертермии при серотониновом синдроме? 

Врач, купирующий серотониновый синдром, должен заботиться о профилактике его осложнений.  Обычно назначают антипиретики и влажные обертывания с целью редукции гипертермии, проводят мониторирование деятельности дыхательной системы и сердечно - сосудистой, профилактику дегидратации и развития почечной недостаточности. Не рекомендуется избегать ограничений физической активности в связи с опасностью развития из-за "мышечного стресса" ацидоза молочной кислоты и подъема температуры

В каких случаях для купирования серотонинового синдрома назначаются бензодиазепины? 

 Бензодиазепины (чаще диазепам и лоразепам) применяются с целью купирования миоклонуса и ажиатации даже при средней выраженности серотонинового синдрома. Антиконвульсанты применяют для профилактики и лечения судорожного синдрома. 

Стоит ли назначать пациентам с серотониновым синдромом препараты, снижающие артериальное давление? 

Для терапии гипертензии применяются нифедипин и нитропуссид, для ослабления тахикардии - эсмолол. Однако, следует иметь ввиду, что антигипертензионные препараты могут значительно снижать артериальное давление.  В некоторых, особо тяжелых случаев при высокой температуре, пациентам проводится интубация и седация. Правда, серотониновый синдром редко приводит к дыхательной недостаточности.

Какие препараты применяют с целью профилактики возникновения серотонинового синдрома? 

 Специфические антагонисты рецепторов серотонина (5-НТ) иногда применяются для защиты о развития серотонинового синдрома. Ципрогептадин - антагонист 5-НТ2А рецепторов в этом плане может быть полезен. Миртазапин - антагонист 5-НТ3 и 5-НТ2 рецепторов также используется в некоторых случаях. 

Какие антипсихотики можно использовать для купирования серотонинового синдрома? 

Большинство лекарств, рекомендуемых в настоящее время для лечения серотонинового синдрома, являются неселективными антагонистами рецепторов. Существуют данные, подтверждающие использование атипичных антипсихотиков, которые обладают антагонистической активностью по отношению к 5-HT2А, таких как оланзапин и хлорпромазин. Неселективный антагонист 5-HT1А и 5-HT2А - ципрогептадин также был предложен в качестве потенциального лечения серотонинового синдрома (McDaniel W., et.al., 2001).  

Литература

Boyer E.W., Shannon M. The serotonin syndrome. New Engl. J. Med. 2005.352:1112–1120

Cooper J., Newby D., Whyte I., Carter G., Jones A., Isbister G. Serotonin toxicity from antidepressant overdose and its association with the t102c polymorphism of the 5-ht2a receptor. Pharm. J. 2014.14.390–394.

 Dvir Y., Smallwood P. Serotonin syndrome: A complex but easily avoidable condition. Gen. Hosp. Psychiatry. 2008.30. 284-287.

Frazer A., Hensler J. Basic neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6^th. ed. Lippincott-Raven; Philadelphia, PA, USA: 1999.

Hensler J.G. Basic Neurochemistry: Principles of Molecular, Cellular, and Medical Neurobiology. 8^th. ed. Volume 15 Academic Press (Elsevier); Waltham, MA, USA: 2012.

Martin T.G. Serotonin syndrome. Ann. Emerg. Med. 1996.28.520–526.

Mason P.J., Morris V.A., Balcezak T.J. Serotonin syndrome. Presentation of two cases and review of the literature. Medicine. 2000.79.201–209.

McDaniel W.W. Serotonin syndrome: Early management with cyproheptadine. Ann. Pharm. 2001.35:870–873.

Mills K.C. Serotonin syndrome. Am. Fam. Physician. 1995.52.1475–1482.

Nguyen C.T., Xie L., Alley S., M. Carron R.M., Baser O., Wang Z. Epidemiology and economic burden of serotonin syndrome with concomitant use of serotonergic agents: A retrospective study utilizing two large us claims databases. Prim. Care Companion CNS Disord. 2019. 19.

Sternbach H. The serotonin syndrome. Am. J. Psychiatry. 1991.14.705-71

Uddin M.F., Alweis R., Shah S.R., Lateef N., Shahnawaz W., Ochani R.K., Dharani A.M., Shah S.A. Controversies in serotonin syndrome diagnosis and management: A review. J. Clin. Diagn. Res. 2017.11.OE05–OE07

Warner C.H., Bobo W., Warner C., Reid S., Rachal J. Antidepressant discontinuation syndrome. Am. Fam. Physician. 2006;74:449–456.