Для пациента и его родственников
Почему в конце 90-х годов ХХ века сертиндол был запрещен к продаже?
Несмотря на то, что сертиндол хорошо переносится и обладает эффективностью при лечении . как позитивных (бред, галлюцинации и дезорганизация мышления, речи и повдеения), так и негативных ( апатия, абулия, аффективная уплощенность, ангедония) , сообщения о негативном влиянии этого препарата на сердце , в частности, нарушении проводимости на уровне его желудочков (удлинение интервала QT) и риска появления фатальных желудочковых аритмий привели к необходимости отказа от его использования в 1998 году. Однако, после анализа его безопасности уже в первом десятилетии ХХI века сертиндол вновь получил одобрение и был введен в употребление в Европе для лечения шизофрении, где его роль в терапии остается самой неясной, если сравнивать его с другими антипсихотиками второго поления. Дальнейшие исследования показали, что сертиндол обладает низким аритмогенным потенциалом и не связан с более высоким уровнем сердечно-сосудистой смертности больше, чем другие антипсихотики (Wilton L., et.al., 2001). Лечение сертиндолом вызывает относительно умеренную прибавку веса, сравнимую с рисперидоном, но более высокую, чем с зипразидоном, амисульпридом, галоперидолом, флуфеназином, пимозидом и молиндоном.
Для врача
Какой механизм действия сертиндола? В какой степени антипсихотики второго поколения влияют на сегмент QT в сравнительном аспекте? Какие побочные эффекты возникают на фоне терапии сертиндолом?
Атипичный антипсихотик сертиндол представляет собой соединение, производное фенилиндола, которое имеет сродство и действует как антагонист для ряда рецепторных систем, включая дофаминовые D2-рецепторы, 5-НТ2А и 5-НТ2С - рецепторы и α-1-норадренергические рецепторы. Как и другие атипичные антипсихотики, сертиндол оказывает избирательное воздействие на дофаминергическую систему, влияя на мезокортиколимбические, а не на мезостриарные нейроны (Watanabe M, et.al., 1999). Первоначально сертиндол был признан новым атипичным препаратом, имеющим наибольший риск удлинения интервала QT, за ним следовали зипразидон и рисперидон (оба вызывают умеренный риск), а атипичные соединения клозапин, оланзапин и кветиапин, как считалось, не оказывают влияния на интервалы QT. Любое увеличение веса, наблюдаемое у пациентов, может быть результатом либо повышенного аппетита из-за взаимодействия препарата с холинергическими и моноаминергическими системами, либо, возможно, гиперпролактинемии. Средний период полувыведения сертиндола составляет около 70 ± 60 часов, при пероральном клиренсе 40 ± 31 л/ч. Значительное накопление сертиндола может происходить при многократном приеме. Дозировка 12 мг/сут и 20 мг/сут может обеспечить стабильный уровень примерно через 9 и 5 дней соответственно.(Wong S., et.al., 1998)..
Для исследователя
В чем преимущество лечения сертиндолом по сравнению с другими антипсихотиками? Какой механизм действия сертиндола на сердце? C чем связаны выраженные колебания концентраци сертиндола в крови на фоне терапии этим антипсихотиком?
Некоторые авторы показали, что сертиндол имеет незначительные побочные эффектаы (включая небольшой седативный эффект или его отсутствие), увеличение веса и экстрапирамидные расстройства) и хороший прокогнитивный профиль, по своему, уникальный среди других атипичных антипсихотиков (Cincotta S., Rodefer J., 2010). Проаритмический эффект сертиндола сравнивали с соталолом - антиаритмическим средством III класса с ингибирующим действием на калиевые ионные каналы и β-адренергические рецепторы. Эффекты QTc соталола и сертиндола были сопоставимы, но при низких уровнях калия соталол вызывал TdP, тогда как сертиндол - только мономорфную и неустойчивую полиморфную тахикардию. Это различие объясняется одновременным ингибирующим действием сертиндола на каналы притока натрия и кальция, а также его блокадой α-1-адренорецепторов, в результате чего рефлекторная синусовая тахикардия может специфически защищать от развития TdP (Torsade de Pointes) (Titier K,., et.al., 2005). Результаты экспериментов как in vivo , так и in vitro позволяют предположить, что метаболизм сертиндола в основном опосредован CYP3A4 и CYP2D6, и известная вариабельность этих двух изоферментов, вероятно, способствует наблюдаемой вариабельности фармакокинетики сертиндола (Wong S., et.al., 1997).
Литература
Cincotta S., Rodefer J. Emerging role of sertindole in the management of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat. 2010; 6: 429–441.
Titier K, Girodet PO, Verdoux H, et al. Atypical antipsychotics: from potassium channels to torsade de pointes and sudden death. Drug Saf. 2005;28(1):35–51
Watanabe M, Hagino Y. The atypical antipsychotic sertindole enhances efflux of dopamine and its metabolites in the rat cortex and striatum. Eur J Pharmacol. 1999;367(1):19–23
Wilton LV, Heeley EL, Pickering RM, Shakir SA. Comparative study of mortality rates and cardiac dysrythmias in post-marketing surveillance studies of sertindole and two other atypical antipsychotic drugs, risperidone and olanzapine. J Psychopharmacol. 2001;15:120–126
Wong SL, Linnen P, Mack R, Granneman GR. Effects of food, antacid, and dosage form on the pharmacokinetics and relative bioavailability of sertindole in healthy volunteers. Biopharm Drug Dispos. 1997;18(6):533–541
Добавить комментарий