Шизофрения

Причины шизофрении? Что такое метаболомика? Нарушение обмена веществ при шизофрении? 

Для пациента

   В настоящее время принято считать, что причиной возникновения шизофрении является нарушение развития, вызванное сочетанием генетической уязвимости (в 80% случаев можно найти следы генетических нарушений), ранних воздействий окружающей среды, тонких нарушений развития нервной системы и нарушений мышления, памяти и внимания, а также более поздних влияний, таких как социальные неблагоприятные условия и злоупотребление наркотиками. Метаболомика — это дисциплина, посвященная глобальному изучению малых молекул (то есть метаболитов) в клетках, тканях и биологических жидкостях. Изменения концентрации определенных групп циркулирующих метаболитов могут быть чувствительны к патогенно-значимым факторам, таким как генетическая изменчивость, диета, возраст или микробиота кишечника. Известно, что шизофрения связана с повышенным уровнем общих триглицеридов натощак и резистентностью к инсулину, но эти нарушения обмена веществ обычно связывают с побочными эффектами, специфичными для нейролептиков (Meyer J., et.al., 2008). 

Для врача

   Метаболомические исследования при шизофрении и родственных психозах подчеркнули важность процессов углеводного обмена и метаболизма триптофана при психозе, а липидомические подходы выявили специфические профили лекарственного ответа для трех часто используемых атипичных антипсихотиков (Kaddurah-Daouk R., et.al., 2007).  Шизофрения, независимо от приема антипсихотиков и сопутствующих метаболических заболеваний, характеризуется резистентностью к инсулину и, как следствие, усилением продукции липопротеинов очень низкой плотности в печени (Kotronen A, Yki-Jarvinen H., 2008).

   Больные шизофренией, ранее не принимавшие нейролептики, демонстрируют печеночную резистентность к инсулину независимо от массы внутрибрюшного жира или других известных факторов, связанных с печеночной резистентностью к инсулину. Нарушенная секреция и реакция инсулина, а также аномальная толерантность к глюкозе и риск развития диабета обнаруживаются уже у пациентов с первым эпизодом шизофрении, ранее не принимавших лекарства. 

    Метаболический кластер, включающий пролин и глутамат, тесно связан с шизофренией. Было высказано предположение, что глутамат играет важную роль в развитии шизофрении. Уровень глутамата в сыворотке повышен при всех психозах, что  метаболические нарушения, связанные с глутаматом, могут отражать общий путь развития различных психозов (Cherlyn S., et.al., 2010). 

Для исследователя

     Изучение многомерных химических сигнатур, полученных с помощью метаболомики, может быть мощным инструментом для характеристики сложных фенотипов, на которые влияют как генетические, так и экологические факторы. Самая сильная связь с шизофренией, основанная на сетевом анализе, а также линейных смешанных моделях, была связана с липидным кластером LC9, который содержит насыщенные триглицериды и триглицериды с более длинной цепью. Липиды, обнаруженные в LC9, присутствуют в большом количестве в частицах липопротеинов очень низкой плотности, вырабатываемых печенью, и связаны с резистентностью к инсулину (Kotronen A., et.al.,2009).

    Повышение уровня пролина в сыворотке было специфичным для шизофрении. Имеются генетические доказательства того, что полиморфизмы гена PRODH , кодирующего пролиноксидазу, расположенного в 22q11, связаны с риском шизофрении и что, связанная с ней гиперпролинемия отрицательно связана с когнитивными способностями. В частности, функциональные варианты гена PRODH , которые приводят к снижению активности пролиноксидазы и гиперпролинемии, связаны с повышенным риском шизофрении и изменениями в структуре и функции лобно-стриарной зоны. Интересно, что шизофрения связана с теми же вариантами числа копий, охватывающими область 22q11, включая PRODH , что и аутизм и другие нарушения детского развития, тогда как биполярное расстройство- нет (Guilmatre A, et.al., 2009). Исследования показывают, что микроделеции на хромосоме 22 человека (22q11.2) приводят к нарушению синхронности нейрональной активности на большие расстояния и, таким образом, могут быть важным звеном патогенеза шизофрении (Sigurdsson T, et.al., 2010). 

Литература

Cherlyn SY, Woon PS, Liu JJ, Ong WY, Tsai GC, Sim K. Genetic association studies of glutamate, GABA and related genes in schizophrenia and bipolar disorder: a decade of advance. Neurosci Biobehav Rev. 2010;34:958–977.

Guilmatre A, Dubourg C, Mosca AL, Legallic S, Goldenberg A, Drouin-Garraud V, Layet V, Rosier A, Briault S, Bonnet-Brilhault F, Laumonnier F, Odent S, Le Vacon G, Joly-Helas G, David V, Bendavid C, Pinoit JM, Henry C, Impallomeni C, Germano E, Tortorella G, Di Rosa G, Barthelemy C, Andres C, Faivre L, Frebourg T, Saugier Veber P, Campion D. Recurrent rearrangements in synaptic and neurodevelopmental genes and shared biologic pathways in schizophrenia, autism, and mental retardation. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:947–956.

Kaddurah-Daouk R, McEvoy J, Baillie RA, Lee D, Yao JK, Doraiswamy PM, Krishnan KRR. Metabolomic mapping of atypical antipsychotic effects in schizophrenia. Mol Psychiatry. 2007;12:934–945.

Kotronen A, Velagapudi VR, Yetukuri L, Westerbacka J, Bergholm R, Ekroos K, Makkonen J, Taskinen MR, Oresic M, Yki-Järvinen H. Saturated fatty acids containing triacylglycerols are better markers of insulin resistance than total serum triacylglycerol concentrations. Diabetologia. 2009;52:684–690. 

Kotronen A, Yki-Jarvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:27–38.

Meyer JM, Davis VG, Goff DC, McEvoy JP, Nasrallah HA, Davis SM, Rosenheck RA, Daumit GL, Hsiao J, Swartz MS, Stroup TS, Lieberman JA. Change in metabolic syndrome parameters with antipsychotic treatment in the CATIE Schizophrenia Trial: Prospective data from phase 1. Schizophr Res. 2008;101:273–286.

Sigurdsson T, Stark KL, Karayiorgou M, Gogos JA, Gordon JA. Impaired hippocampal-prefrontal synchrony in a genetic mouse model of schizophrenia. Nature. 2010;464:763–767.