Шизофрения , алкоголизм , зависимость от опиоидов и ген DRD2

Лечение пациентов с шизоаффективным расстройством и зависимостью от алкоголя

В чем заключается сложность лечения больных шизофренией с алукогольной зависимостью?

Негативные симптомы при психотических расстройствах могут подрывать мотивацию пациентов, а когнитивные симптомы - ухудшать их способность усваивать новый материал в рамках психосоциальной терапии. В отличие от этого, фармакологические методы лечения, как правило, хорошо знакомы пациентам с двойным диагнозом и требуют меньшего обучения, чем психосоциальные методы, а режим дозирования легко интегрируется в лечение.

Какой препарат более эффективен при лечении пациекнтов с шизоаффективным расстройством и зависимостью от алкоголя? 

В литературе можно встретить результаты 12-недельного рандомизированного клинического исследования дисульфирама и налтрексона в монотерапии и в комбинации у лиц с расстройствами оси I и алкогольной зависимостью, которые также получали интенсивное психологическое и социальное лечение. У лиц с расстройствами психотического спектра, включая шизофрению, шизоаффективное расстройство и биполярное расстройство, наблюдались худшие результаты в отношении употребления алкоголя, чем у лиц без психозов. Явного преимущества дисульфирама, налтрексона или их комбинации не наблюдалось. Показатели соблюдения режима приема лекарств в исследовании были высокими и превышали 80%. 

Дисульфирам 

Какие преимущества и недостатки терапии дисульфирамом больных с шизофренией , сочетающейся с зависимостью от алкоголя? 

Дисульфирам был первым препаратом, одобренным FDA для лечения алкогольной зависимости. Дисульфирам изменяет нормальный метаболизм принятого алкоголя, образуя слаботоксичный ацетальдегид, что приводит к негативной реакции, характеризующейся рвотой, покраснением лица, головной болью, сильной тревогой и, в редких случаях, даже смертью. Эта реакция достаточно сильна, чтобы большинство людей, соблюдающих режим приема препарата, полностью прекратили употребление алкоголя. Этот абсолютный запрет на употребление алкоголя является одновременно и самым большим преимуществом, и самым большим недостатком дисульфирама.

Насколько эффективно лечение алкоголизма дисульфирамом?

Фактически, самое крупное на сегодняшний день исследование, проведенное в рамках многоцентрового кооперативного исследования Министерства по делам ветеранов США с участием более 600 ветеранов, показало, что у пациентов, получавших дисульфирам и плацебо, результаты были схожими (Fuller, R. K., et.al., 1986). Соблюдение режима приема исследуемого препарата (дисульфирама и плацебо) было лучшим предиктором положительного результата. Тем не менее, только 19% пациентов соблюдали режим приема препарата.

На каком этапе терапии алкоголизма дисульфирамом оптимален для лечения алкогольной зависимости?  

Дисульфирам уникален среди препаратов для лечения алкогольной зависимости тем, что он потенциально может способствовать полному воздержанию. Этот метод может быть особенно полезен на этапе начала воздержания, поскольку он может исключить импульсивное употребление алкоголя, и пациенты могут планировать прекращение употребления алкоголя с учетом запланированных срывов или рецидивов.

Стоит ли лечить больного шизофренией с алкогольной зависимостью дисульфирамом? 

Клинические исследования показали, что дисульфирам может провоцировать ряд психопатологических симптомов, включая делирий, депрессию, тревогу, манию и психоз. Дисульфирам действует центрально, ингибируя бета-гидроксилазу дофамина, что приводит к избытку дофамина и снижению синтеза норадреналина. Это предполагаемый механизм действия способствует возникновению психозо и депрессии.  

Налтрексон 

Какой механизм действия налтрексона? 

Антагонист μ-опиоидных рецепторов налтрексон одобрен FDA для лечения алкогольной зависимости с 1994 года. Налтрексон был протестирован на людях после того, как доклинические исследования показали, что антагонисты опиатов надежно снижают потребление алкоголя в различных условиях (Froehlich, J., et.al., 2003). У пациентов, получавших налтрексон, отмечался более низкий уровень тяги к алкоголю, меньшее количество выпитых напитков и дней употребления алкоголя, а также более низкие показатели рецидивов, чем у пациентов, получавших плацебо (Volpicelli, J. et.al., 1992). Были выявлены три аспекта действия налтрексона он: 

• снижает тягу или повышает способность поддерживать воздержание;
• изменяет приятные ощущения от опьянения;
• снижает эффект предварительной стимуляции при употреблении первого глотка, уменьшая вероятность рецидива злоупотребления алкоголем. 

Кроме того, несколько исследований показали, что «целенаправленное» применение налтрексона, то есть налтрексона, принимаемого не в традиционной суточной дозировке для предотвращения рецидивов, а при возникновении тяги, может быть эффективным в снижении злоупотребления алкоголем у лиц, не находящихся в состоянии воздержания (Kranzler, H. et.al., 2003). 

Насколько эффективно лечение налтрексонов больных шизоаффективным расстройством и зависимостью от алкоголя? 

В нескольких пилотных исследованиях оценивалась эффективность налтрексона у пациентов с двойным диагнозом. В ретроспективном исследовании 72 психиатрических пациентов, получавших налтрексон для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, 82% из них значительно сократили потребление алкоголя

Генетика

На какой хромосоме локализуется ген DRD2?

 У человека ген DRD2 локализуется на хромосоме 11 на локусе  q22–q23. Этот ген имеет множество полиморфизмов ( около 514).

Что представляет собой рецептор DRD2?

  Ген DRD2 кодирует D2 субтип рецептора дофамина. Это G-протеин связанный рецептор ингибирует активность аденил циклазы. 

К каким психоневрологическим расстройствам предрасполагают мутации в гене DRD2? 

Наличие мутаций в этом гене является причиной возникновения миоклонуса ( дистонии) ; другие мутации ассоциированы с шизофренией. Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к двум вариантам транскрипт , кодирующих разные изоформы. Третий вариант также описан в литературе, но не определено является ли данная форма результатом аберрантного сплайсинга или проявлением нормы.

Какое влияние на гормон роста оказывает DRD2 , ANKK1 у пациентов вс алкогольной зависимостью? 

  Отмечено влияние DRD2 и  ANKK1 генотипов на индуцированное введение апоморфина изменение концентрации гормона роста (GH) у пациентов с алкогольной зависимостью.

Полиморфизмы гена DRD2

           Представляют интерес взаимосвязи между полиморфизмами гена DRD2  (C957T, TaqI и Ser311Cys) и шизофренией.

• вариант C957T (rs6277) представляет собой полиморфизм с синонимичным кодированием С> T c переходом в экзоне 7.,  прредполагалось, что эти изменения влияют на доступность и аффинность рецептора.
• TaqI (rs1800497, C>T) включает замену кислой аминокислоты для одного основнания  (Glu713Lys) , а две аллели отражаются , как  A2 (цитозин) и A1 (тимин), соответственно. A1 аллель представляет из себя аллель риска; согласно результатам мета - анализа ( Gonzalez - Castro T., et.al., 2016) TaqI (аддитивная модель: OR 0.57, 95% CI 0.30-1.14) и C957T (аддитивная модель: OR 0.75, 95% OR 0.58-0.97, рецессивная модель: OR 0.79, 95% CI 0.64-0.98) демонстрирует протективный эффект , направленный против развития шизофрении. Однако, суб - анализ для C957T варианта показал , что этот полиморфизм является фактором риска для популяции населения Китая  (аллельная модель: OR 1.33, 95% CI 1.04-1.70), то есть риск заболеваемости шизофренией оказывается в данном случае повышен.  В настоящее время хорошо исследован SNP , известный , как TaqI DRD2 (rs1800497), который был первично ассоциирован с геном  DRD2 (GeneID 1813), но позже была обнаружена его локализация внутри экзона  8 смежного гена ANKK1 (GeneID 255239). Локация rs1800497, согласно данным литературы не всегда специфична.
• Ser311Cys (rs1801028, C > G) полиморфизм в экзоне 7 может презентавать два варианта, в которых аллель C - нормальная аллель , кодирующая аминокислоту серин  (Ser) в кодоне 311, и аллель G, являющуюся аллелью риска и кодирующей цистеин (Cys). C957T полиморфизм показал значительную позитивную ассоциацию с шизофренией во всех популяциях ( протективный эффект);  rs1076560 локализуется в интроне 6 рецептора дофамина гена  D2. В одном из исследований лиц мужского пола в Японии  было показано , что rs1076560 (A) аллель в 1,3 раза ассоциирована с алкоголизмом, чем rs1076560 (C) аллель. rs1076560 и DAT 3'-VNTR вариант оказывают влияние на память. Генетические варианты нарушающие экспрессию D2 рецептора или функциональное его моделирование повышают риск зависимости от опиатов и влияют на дозу метадона.

   Мутация в каком гене способствует алекситимии? 

  Мутации в гене ANKK1 связаны с алекситимией и расстройства контроля над импульсами.

Литература

Froehlich, J., O'Malley, S., Hyytiä, P., Davidson, D., & Farren, C. (2003). Preclinical and clinical studies on naltrexone: what have they taught each other?. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27(3), 533-539.

Fuller, R. K., Branchey, L., Brightwell, D. R., Derman, R. M., Emrick, C. D., Iber, F. L., ... & Shaw, S. (1986). Disulfiram treatment of alcoholism: A Veterans Administration cooperative study. Jama, 256(11), 1449-1455.

Kranzler, H. R., Armeli, S., Tennen, H., Blomqvist, O., Oncken, C., Petry, N., & Feinn, R. (2003). Targeted naltrexone for early problem drinkers. Journal of Clinical Psychopharmacology, 23(3), 294-304.

Volpicelli, J. R., Alterman, A. I., Hayashida, M., & O'Brien, C. P. (1992). Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Archives of general psychiatry, 49(11), 876-880.