Шизофрения
Учитывая, что шизофрения, как правило, является расстройством головного мозга с наличием функциональных аномалий мозга и нейрохимических нарушений, считается, что по крайней мере два нейротрансмиттера стали основными претендентами на нейропатофизиологию этого психического расстройства: дофамин и глутамат. Гипофункциональные рецепторы N-метил-D-аспартата на интернейронах γ-аминомасляной кислоты в префронтальной коре, которые приводят к гиперактивации или подавлению передачи сигналов глутамата в вентральную область покрышки, могут, в свою очередь, привести к избытку дофамина в вентральном стриатуме через мезолимбический путь. Считалось, что признаки повышенной способности синтеза дофамина или гиперактивации дофаминергического мезолимбического пути связаны с позитивными симптомами шизофрении ( бред, галлюцинации , деезорганизация мышления и поведения) . Кроме того, в нейропатофизиологию шизофрении вовлечены несколько других нейротрансмиттеров и нейропептидов, включая окситоцин, серотонин, кортизол, гамма - аминомаслянная кислота, каннабиноид, нейропептид Y, нейротензин, холецистокинин, фактор высвобождения кортикотропина и орексин.
Введение нейролептиков ослабило симптоматику и уменьшило повторные госпитализации больных шизофренией. Однако преимущества омрачены их неприятными побочными эффектами, особенно увеличением веса и нарушением обмена веществ. Обычно считается, что нейролептики связаны с повышенным риском соматических заболеваний, включая ожирение, дислипидемию, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Исследования сердечно-сосудистого и метаболического здоровья у лиц с шизофренией, в том числе нелеченных и ранее не получавших антипсихотических препаратов , показали четкие доказательства увеличения риска всех сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и метаболического синдрома .
Метаболический синдром
Метаболический синдром представляет собой состояние, характеризующееся сочетанием нескольких соматических заболеваний, которые вместе повышают уязвимость человека к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и сосудистых и неврологических осложнений, таких как нарушения мозгового кровообращения. Метаболический синдром диагностируется, когда человек соответствует по крайней мере трем из предложенных переменных, включая центральное ожирение, повышенный уровень триглицеридов, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, повышенное кровяное давление и повышенный уровень глюкозы натощак. Инсулинорезистентность признана важным причинным фактором метаболического синдрома, но ее сложность ограничивает ее измерение в клинической практике. Центральное ожирение, представленное окружностью талии, подчеркивается в последнем определении метаболического синдрома, поскольку оно полезно для прогнозирования высокой частоты метаболического синдрома. Кроме того, недавние исследования показали, что распределение жира в организме и нарушение функции жировой ткани, а не общая масса жира, измеряемая индексом массы тела, лучше предсказывают индивидуальные метаболические нарушения. Хотя заболеваемость и распространенность метаболического синдрома различаются в зависимости от разных критериев и разных популяций, частота метаболического синдрома увеличилась с 1980-х по 2010-е годы среди взрослых в США , а распространенность оставалась стабильной на уровне примерно 35% в последние годы. Другими словами, согласно известной распространенности, метаболическим синдромом страдает от одной трети до четверти населения мира.
Эпидемиология метаболического синдрома при шизофрении
У больных шизофренией в 4,4 раза выше риск центрального ожирения, в 2,7 раза выше риск гипертриглицеридемии, в 2,4 раза выше риск низкого уровня липопротеидов высокой плотности , в 1,4 раза выше риск гипертонии и в 1,99 раза выше риск развития диабета по сравнению с населением в целом. Предполагаемая распространенность метаболического синдрома у лиц с шизофренией составляет 37–67%, что в 2–3 раза выше риска по сравнению с общей популяцией. Высокая распространенность метаболического синдрома среди лиц с шизофренией объясняется особенностями, связанными с заболеванием, и выбором образа жизни , такими как их негативная психопатология, мешающая их пониманию физического здоровья и приводящая к малоподвижному образу жизни и отсутствию физических упражнений, их нездоровые диетические привычки с высоким содержанием жиров и калорий, фаст-фуд и плохое питание, которые являются результатом меньшей социальной поддержки и низкого дохода, ограничения в доступе к общему медицинскому обслуживанию и более широкое употребление табака в качестве метода самолечения для облегчения психотических симптомов за счет нормализации гиперконнективности сети по умолчанию с помощью никотина.
Помимо вышеупомянутых факторов риска метаболического синдрома, связь антипсихотического лечения с метаболическим синдромом была широко описана в популяции больных шизофренией. Почти все нейролептики связаны с метаболическими побочными эффектами , а распространенность метаболического синдрома среди больных шизофренией неуклонно возрастает по сравнению с продолжительным лечением антипсихотиками.
Нейролептики способствуют ожирению
Поскольку центральное ожирение служит основным показателем метаболического синдрома, прибавка в весе является наиболее широко обсуждаемым метаболическим параметром у лиц с шизофренией, получающих лечение нейролептиками. Хотя степень негативных последствий у разных нейролептиков различается, почти все нейролептики приводят к увеличению веса. Раннее увеличение массы тела более чем на 5% в первый месяц является лучшим предиктором хронического центрального ожирения у лиц с шизофренией, получающих антипсихотические препараты, поскольку они могут продолжать набирать вес в течение нескольких лет. Метаболические нарушения часто развиваются на ранних стадиях лечения, и появление этих состояний не является строго связанным и даже не провоцируется до начала увеличения массы тела, вызванного антипсихотическими препаратами. Помимо увеличения веса, нейролептики могут оказывать заметное негативное влияние на триглицериды, холестерин липопротеинов высокой плотности, концентрацию глюкозы и кровяное давление в соответствии с их различными фармакологическими свойствами. Например, общий холестерин повышался при приеме кветиапина, оланзапина и клозапина, холестерин липопротеинов низкой плотности повышался при приеме кветиапина и оланзапина, концентрация триглицеридов повышалась при приеме кветиапина, оланзапина, зотепина и клозапина, концентрация глюкозы повышалась при приеме оланзапина, зотепина и клозапина. и артериальное давление повышалось при приеме оланзапина и рисперидона.
Теоретическая модель метаболических нарушений, связанных с нейролептиками, предполагает, что антипсихотики нарушают регуляцию метаболизма, воздействуя как на центральную нервную систему, которая активирует голод, подавляет насыщение и нарушает пищевое вознаграждение, так и нарушая локомоцию и метаболизм периферических органов. Нейролептики изменяют гомеостаз метаболизма глюкозы и липидов, воздействуя на гипоталамус в центральной нервной системе, как на наиболее важную мишень, а также воздействуя на печень, β-клетки поджелудочной железы, жировую ткань и скелетные мышцы на периферии. Клинические и доклинические исследования предположили связь между фармакологической активностью нейролептиков и их функциями в отношении регуляции метаболизма посредством связывания специфических рецепторов, таких как участие серотонинового 5-HT2C-рецептора, дофаминового D2-рецептора и антагонизма к гистаминовому H1-рецептору в повышении пищевой активности. потребление и нарушение толерантности к глюкозе, серотониновый рецептор 5-HT2A, серотониновый рецептор 5-HT6, мускариновый рецептор M3 и антагонист α1-адренергических рецепторов в снижении инсулина и липогенеза адипоцитов, а также рецептор дофамина D2, рецептор допамина D3 или серотонин 5-HT1 частичный агонизм рецепторов при нарушении функции β-клеток и секреции инсулина . Вкратце, в предварительно предложенных механизмах нейролептики препятствуют нормальному функционированию поведения, связанного с вознаграждением, и увеличивают потребление пищи за счет блокады гипоталамического гистаминового рецептора H1, блокады дофаминового рецептора D2 и различных полиморфизмов серотонинового 5-HT2C рецептора. , впоследствии влияя на нейропептиды и 5'-АМФ-активированную протеинкиназу и вызывая супрафизиологический симпатический отток, увеличивая уровни глюкагона и продукции глюкозы в печени, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови и резистентности к инсулину. Затем печень превращает избыток экзогенной глюкозы в триглицериды, упаковывает ее в холестерин липопротеинов низкой плотности и транспортирует в жировую ткань. Кроме того, антипсихотики также непосредственно нарушают секрецию инсулина β-клетками панкреатическими островками посредством антагонизма дофаминовых рецепторов D2 и серотониновых рецепторов 5-HT2C, а также секрецию глюкагона α-клетками посредством антагонизма мускариновых М3.
Также считается, что несколько гормонов участвуют в управлении чувством сытости, приеме пищи и метаболизме глюкозы, а также в механизме метаболических нарушений, связанных с нейролептиками. Например, при лечении нейролептиками у больных шизофренией наблюдались нарушения регуляции инсулина, кортизола, глюкагона, глюкагоноподобного пептида 1, холецистокинина, адипонектина, грелина, лептина, орексина, пролактина и окситоцина . Хотя вопрос о том, является ли это компенсаторным механизмом инсулинорезистентности или прямым следствием стимуляции β-клеток нейролептиками, остается спорным , у лиц с шизофренией после приема нейролептиков наблюдалось повышение базальной секреции инсулина в высоких концентрациях. Было обнаружено, что уровень кортизола, стимулятора резистентности к инсулину и печеночного глюконеогенеза, у больных шизофренией выше, чем у здоровых людей, но он снижался после лечения нейролептиками.
Нейролептики, по-видимому, также стимулируют секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, что приводит к избыточной выработке глюкозы в печении даже при высоком периферическом уровне глюкозы, позднее у больных шизофренией развивается метаболический синдром. Глюкагоноподобный пептид 1 как стимулятор глюкозозависимой секреции инсулина, участвующий в регуляции чувства насыщения, ингибировании приема пищи и содействии снижению массы тела, был обнаружен в более высоких уровнях у лиц с шизофренией, получавших антипсихотические препараты (по сравнению со здоровым контролем ), и это было связано с резистентностью к инсулину, ожирением и метаболическим синдромом.
Добавить комментарий