Шизофрения и нарушения свертывания крови ( дисфункция системы коагуляции)

      Наблюдения за психотическими пациентами при длительной терапии варфарином в связи с лечением тромбоза глубоких вен продемонстрировали долгосрочную ремиссию и ослабление выраженности симптомов психозов. Этот факт приводит к мысли о том, что аномалии в системе  коагуляции крови , особенно изменение активности активатора тканевого плазминогена (tPA), могут быть одним из патоегенетических звеньев шизофрении. Данная гипотеза  подтверждается высокой распространенностью при шизофрении факторов , влияющих на активность tPA, таких как антифосфолипидные антитела, повышенные уровни цитокинов, гиперинсулинемия и гипергомоцистеинемия. 

      Свободный белок S и функциональный белок C являются природными антикоагулянтами, которые образуют комплексы, подавляющие ингибиторы тканевого плазминогена (tPA) Вероятно , состояния, влияющие на активность tPA и / или белка S, могут способствовать полной экспрессии фенотипа шизофрении.   Итак, дефектная модуляция коагуляционного пути может способствовать патогенезу шизофрении ( нейровизуализация мозга пациентов показала атрофию головного мозга, но без его ишемических поражений). 

      Факторы, влияющие на активность tPA, такие как гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела, были последовательно описаны при шизофрении (  Song X., et.al., 2014). Антифосфолипидные антитела в среднем фиксировались у 30% больных шизофренией. Кроме того, среди пациентов были распространены факторы , снижающие активность tPA путем увеличения активности ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1, основного ингибитора tPA). Они включают связь полиморфизма 4G / 5G в гене PAI-1 с гиперинсулинемией (20 против 2%), гипертриглицеридемией (17 против 5%) и гипергомоцистеинемией (24 против 1%). В том же исследовании было обнаружено 22% дефицита свободного белка S у больных шизофренией  Поскольку белок S является кофактором функционального белка C, ожидалось найти  высокую распространенность дефицита белка C среди пациентов, но у всех больных шизофренией были нормальные уровни белка C.  Отсюда следует, что условия, влияющие на активность tPA и / или белка S, могут способствовать заболеваемости и неблагоприятному течению  шизофрении.

       tPA опосредует как защитные, так и токсичные механизмы в головном мозге. Эндотелиальная или рекомбинантная tPA катализирует превращение плазминогена в плазмин , а плазмин деградирует фибриновые сгустки, тем самым защищая от ишемического повреждения. С другой стороны, чрезмерное количество tPA может повредить гематоэнцефалический барьер, увеличивая риск отека и кровотечения, оба из которых могут усугубить гибель нейронов. Нейроны и глиальные клетки также синтезируют и высвобождают tPA, который высоко экспрессируется в коре, амигдале, гиппокампе и мозжечке. После повреждений тканей мозга , таких как эпилептический припадок , травма или инсульт, усиленный синтез tPA может переактивировать рецепторы процесса возбуждения , такие как рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA), который увеличивает проникновения кальция, вызывая повреждение и смерть нейронов. Избыточная активация NMDA-рецептора может нанести вред  нейронам, то же самое происходит с его сниженной активностью.

       Активация NMDA-рецепторов, релейнов и нейротрофинов, а также высвобождение дофамина являются одними из многих механизмов нейропротекции , опосредуемых tPA или плазмином, которые являются дефектными при шизофрении.  NMDA-рецептор стимулирует миграцию нейронов и участвует в механизмах синаптической пластичности - предпосылке для процесса обучения и формирования навыков памяти. Протеолитическая обработка реелина tPA является фундаментальной для реализации его функции. Реелин  стимулирует развитие дендритов и и играет важную роль в обучении и памяти.

        Расщепление пронейротрофинов, таких как нейротрофический фактор (pro-BDNF), также опосредовано tPA. Однако ,  пронейротрофины вызывают дендритное и синаптическое ухудшение культивируемых нейронов и даже апоптоз нейронов, напротив , зрелые нейротрофины имеют противоположные функции, способствующие росту и ремоделированию аксонов и дендритов, синаптическому образованию, функции и пластичности, пролиферации и выживаемости нейронов.  В лимбической системе tPA регулирует высвобождение дофамина - нейротрансмиттера, участвующего в обучении и памяти, основанных на активации системы вознаграждения. 

        Исследования на животных показывают, что tPA играет решающую роль в формировании различных форм синаптической пластичности и когнитивного функционирования. У животных подострая интраназальная терапия tPA, начавшаяся через 7 дней после черепно-мозговой травмы, усиливает нейрогенез в зубчатой ( дентальной ) ​​извилине. Кроме того, интраназальный tPA увеличивает прорастание аксонов  кортико- спинального тракта и  зрелые уровни BDNF. В результате такого лечение значительно улучшается когнитивное и сенсорно-функциональное восстановление активности мозга.

Ингибирование активности tPA

       В головном мозге tPA ингибируется PAI-1, PAI-2 и нейросерпином. PAI-1 синтезируется артериальной гладкой мышцей, жировыми клетками, стромальными клетками жировой ткани и гепатоцитами, особенно стеатовыми. Иммунореактивность PAI-1 наблюдалась в нейронах и некоторых реактивных астроцита , однако, не было определено, способны ли эти клетки синтезировать PAI-1. PAI-2 синтезируется кератиноцитами, перитонеальными макрофагами, трофобластами и микроглией. Промотор PAI-1 активируется инсулином, глюкозой, триглицеридами, ангиотензином и лептином, гормоном, продуцируемым адипоцитами. 

        Согласно метаанализу, более 20% пациентов с первым эпизодом или "острой" шизофренией страдают ожирением или избыточным весом, с высокой распространенностью повышенного уровня глюкозы и уровня инсулина натощак, гипертриглицеридемией и высоким аретриальным давлением. Высокий уровень фактора некроза опухоли-α, наблюдаемый при воспалительных заболеваниях, таких как ожирение, участвует в механизме резистентности к инсулину в периферических тканях. Панкреатические β-клетки компенсируют резистентность к инсулину, увеличивая производство инсулина.

        Нейросерпин (Neuroserpin)  co-локализуется с секреторным белковым хромогранином B в больших плотных основных везикулах. Хромогранины, по-видимому, играют роль включения / выключения для секреторного биогенеза гранул. Связь между полиморфизмом B Хромогранина и шизофренией была выявлена в геноме. Полиморфизмы, снижающие активность tPA, также были идентифицированы при шизофрении. В большой выборке людей с шизофренией в Японии связь между психическим расстройством и двумя одиночными нуклеотидными полиморфизмами PLAT, гена tPA человека rs2020922 и rs8178817, была очень значительной.

 

Белок S

       Белок S является природным антикоагулянтом, который циркулирует в активной свободной форме или связан с C4b-связывающим белком - одним из белков инактиватора комплемента Сводобный протеин (free-protein) S образует комплекс с активированным протеином C, который инактивирует факторы Va и VIIIa и две молекулы, которые ингибируют ингибитор фибринолиза tPA: тромбин и PAI-1. Антикоагулянтные свойства белка S, которые не зависят от белка С, включают фактор Ха и ингибирование протромбина.  Функции белка S за пределами коагуляции включают нейропротекторные и противовоспалительные эффекты, которые были продемонстрированы в мышиной модели in vivo ишемического инсульта.  Прямой нейрональный защитный эффект был также продемонстрирован в культивируемых корковых нейронах, спровоцированной  гипоксией и агликомией, с последующей реоксигенацией. 

      Несмотря на то, что ранее предполагалось , что фагоцитоз нейронов всегда предшествует их склонности к клеточной смерти, есть доказательства того, что фагоцитоз может опосредовать гибель жизнеспособных нейронов во время развития и воспаления. Белок S поддерживает выживаемость, пролиферацию и дифференцировку жизнеспособных нейронов и нейронных стволовых клеток через механизм, который включает рецепторы Tyro3, ​​Axt и Mer (TAM). ТАМ-рецепторы, экспрессируемые,  как астроцитами, так и микроглией, представляют собой рецепторы тирозинкиназы, которые регулируют клеточную пролиферацию и выживание, адгезию клеток и миграцию. В качестве лиганда рецептора ТАМ белок S повышает уровни белка Bcl-2 - апоптотического супрессора в различных клетках, включая нейроны.

         Уровни в плазме белка S определяются генетическими и экологическими факторами, включая пол, гормональный статус, курение, возраст и болезни.  Воспалительные заболевания обычно сопровождаются снижением активности белка S, в связи с повышением уровня C4b-связывающего белка. Наследственный дефицит  белка S вряд ли будет обнаружен в исследованиях с широкой ассоциацией генома, поскольку в гене PROS1 было описано более 200 мутаций.

         Наследственные и приобретенные факторы, снижающие активность tPA и / или белка S, могут влиять на лиоз слизи и протеолиз внеклеточного матрикса, оба из которых могут увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний, тромботических событий и осложнений беременности. При воздействии на протеолиз внеклеточного матрикса низкая активность tPA также может способствовать снижению риска возникновения рака.

Сердечно - сосудистые заболевания

         Низкая активность tPA и / или белка S также может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Это связано с тем, что инфаркт миокарда может возникать, когда разрыв атеросклеротической бляшки вызывает образование сгустка крови, которая уменьшает кровоток через коронарные артерии.  PAI-1, основной ингибитор tPA, блокирует образование плазмина, тем самым предотвращая растворение тромба. У лиц с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда обычно увеличивали уровни PAI-1 и его активность.  У больных  шизофренией наблюдается повышенный риск тромбоэмболических осложнений. Нарушенная антикоагуляцию и фибринолиз, низкая активность tPA и / или белка S может способствовать возникновению этих осложнений. 

 

Беременность

             В нескольких исследованиях показано, что матери с психотическими расстройствами менее склонны следовать рекомендациям гинекологов и акушеров  и подвергаются более высокому риску злоупотребления психоактивными веществами, алкоголем и табаком, чем контроль.  Однако даже после контроля за этими факторами риска диагноз шизофрении у будущей матери остается предвестником неблагоприятных акушерских исходов, таких как ограничение внутриутробного роста, мертворождение и недоношенность.  Низкая активность tPA может, возможно, способствовать неблагоприятным результатам течени ябеременности . Здоровая беременность зависит от имплантации эмбрионов, инвазии трофобластов, регенерации плацентарного ангиогенеза и плацентарного сосуда, что сопровождает экспоненциальный рост плода.   tPA и / или плазмин участвуют во всех этих процессах.  Наследственный дефицит белка S, повышающий риск тромбоза плацентарного сосуда, также может увеличить риск неблагоприятного внутриутробного роста и преждевременных родов.

 

Риск возникновения онкологических заболеваний

         По-видимому, существует расхождение между заболеваемостью раком и воздействием факторов риска возникновения рака при шизофрении, что согласуется с защитным эффектом данного психического расстройства . Более низкий риск возникновения рака легких особенно впечатляет больше всего , учитывая высокую распространенность курильщиков среди людей с шизофренией. Общий риск развития неопластических нарушений также значительно снижается среди родителей ,  братьев и сестер пациентов.

        Опухолевые клетки обладают способностью проникать во внеклеточный матрикс, а в случае метастазов - кровеносных сосудов. Деградация окружающих тканей, решающий этап в инвазии опухолевых клеток и метастазов,  включает tPA и плазмин. Кроме того, протеолитическая обработка внеклеточных матричных компонентов плазмином или tPA высвобождает сосудистый эндотелиальный фактор роста и другие молекулы, которые регулируют ангиогенез опухоли.

 Шизофрения

             Биохимические аномалии, обычно встречающиеся при шизофрении, которые могут нарушать активность tPA и / или белка S, включают гиперкортизолемию, повышенные уровни цитокинов, гипергомоцистеинемию и антифосфолипидные антитела, такие как антикоагулянты красной волчанки и IgG и IgM против анкардиолипипина.  Низкая активность tPA и / или белка S может связывать различные гипотезы для шизофрении, включая гипотезу нейропиля, гипотезу NMDA-рецептора, гипотезу дофаминергических состояний и гипотезу, коррелирующую неблагоприятную среду плода с повышенным риском развития шизофрении.

 

Гиперкортизолемия

           Больные с психозом первого эпизода чаще подвергаются травматическим событиям, чем население в целом.  Выброс кортизола из надпочечников увеличивается в несколько раз после воздействия стрессора. Пациенты с первым эпизодом, получавшие антипсихотические препараты в течение  менее 2 недель, показали значительно более высокий уровень кортизола, чем контроль. Промотор PAI-1 реагирует на кортизол. Другой механизм, с помощью которого кортизол снижает уровни tPA, включает глутамат. Глюкокортикоиды быстро индуцируют высвобождение глутамата в гиппокампе.  Внеклеточный глутамат ингибирует высвобождение tPA клетками головного мозга, ответственными за его рециркуляцию: астроциты.

          Гипотеза о том, что глюкокортикоиды играют роль в патогенезе шизофрении, подтверждается тем фактом, что у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, и у пациентов с синдромом Кушинга могут развиться психотические симптомы.  Кроме того, было показано , что испытуемые с высоким риском развития шизофрении , которые демонстрирую признаки дезорганизации мышления  , имеют более высокие исходные уровни кортизола , чем те , кто не входит  в психоз или контрольную группу.

 

Цитокины

 

          Острые психотические эпизоды обычно характеризуются повышенным уровнем цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -1β, IL-6 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β.  Цитокины являются ключевыми регуляторами воспаления, которые активируют и рекрутируют иммунные клетки, увеличивают кровоснабжение и повышают проницаемость сосудов.  Повышенные уровни цитокинов обычно встречаются при шизофрении,  особенно , сопровождающейся ожирением, периодонтитром или другими воспалительными заболеваниями.

            Компоненты воспалительного ответа, такие как TGF-β, могут стимулировать синтез PAI-1.  Воспаление также уменьшает активность протеина С, либо за счет увеличения C4b-связывающего белка или путем содействия протеолитической инактивации белка S, возможно , через нейтрофильных протеаз. Патологические процессы , характеризующиеся низкой активностью белка S, такие как системная красная волчанка, болезнь Бехчета и синдром Шегрена, могут проявляться когнитивными нарушениями, бредовыми идеями и галлюцинациями.Кроме того, послеродовой психоз возникает, когда уровни белка S низкие, независимо от системного воспаления.

Гомоцистеин

 

               Гомоцистеин не является диетическим компонентом: он образуется при деметилировании метионина. Гомоцистеин можно реметилировать до метионина N5-метилтетрагидрофолатом в присутствии витамина B12 или превратить в цистеин цистатионин-β-синтазой, витамин B6-содержащий фермент.    Уровни гомоцистеина в плазме коррелируют с уровнями гомоцистеина в мозге  и как дефицит фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии распространены среди больных с первым эпизодом психоза.  Известны различные объяснения ассоциации между повышенными уровнями гомоцистеина и шизофренией. Дефицит фолата может индуцировать нейродегенерацию за счет увеличения количества активных форм кислорода и накопления цитозольного кальция. Кроме того, гомоцистеин может привести к повреждению нейронов ДНК, вызывая апоптоз.  Отметим, что гомоцистеин предотвращает связывание tPA с аннексином A2, что влияет на каталитические свойства tPA.

 Антитела к антифосфолипидам

 

            Антифосфолипидные антитела, такие как антикардиолипиновые антитела и волчаночный антикоагулянт, широко распространены при шизофрении. Диагноз антифосфолипидного синдрома требует стойкости антител, плюс либо тромботического события, либо акушерского осложнения из-за аномальной плацентации.Пациенты с антифосфолипидными антителами могут демонстрировать  когнитивные нарушения  или полномасштабный психоз, независимо от ишемии мозга.

           Исходя из того факта, что антифосфолипидные антитела могут повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера, было постулировано, что вредные эффекты этих антител в центральной нервной системе зависели от их связывания с нейронами, клетками глии, олигодендроцитами и микроглиями.

           Также возможно, что связь между антифосфолипидными антителами и психическими расстройствами включает их ингибирование активности tPA и / или белка S. Антифосфолипидные антитела могут непосредственно ингибировать tPA, плазминоген, плазмин или белки, которые участвуют в процессе сборки tPA и плазминогена, таких как β2 гликопротеин-1 и аннексин A2 ). Также описаны антифосфолипидные антитела против белка S.

 

Нейропиль

              При шизофрении атрофия мозга отражает потерю нейропиля - сеть плотных синаптических контактов, образованных немиелинизированными  аксонами, дендритами и глиальными процессами, а не потерей нейронов.  Атрофия нейропиля, наблюдаемая в основном в префронтальной области, гиппокампе и таламусе  как полагают, лежит в основе изменений синаптической, дендритной и аксональной организации, которые коррелируют с когнитивной дисфункцией.  Снижение доступности нейротрофина и снижение экспрессии реелина (reelin ) являются важными факторами для атрофии головного мозга при шизофрении.  Эта  гипотеза поддерживает участие tPA в патогенезе шизофрении, поскольку tPA опосредует протеолитические процессы,  которые активирует нейротрофины и реелин.

NMDA - рецептор

              Исследования указывают на то, что гипофункция NMDA-рецептора, ухудшающая синаптическую пластичность, может способствовать патогенезу  шизофрении. tPA также может играть роль в гипотезе NMDA-рецептора, поскольку протеолитическая активность tPA и плазмина усиливает передачу сигналов NMDA-рецептора.

 

 Дофаминергическая гипотеза

 

               Позитронно-эмиссионная томография и однофотонная эмиссионная компьютерная томография показали, что нарушение дофаминергической передачи при шизофрении в основном является пресинаптической и влияет на способность синтеза дофамина, уровни синаптического дофамина в исходном состоянии и высвобождение дофамина.  Дофамин-активированные постсинаптические нейроны высвобождают tPA во внеклеточное пространство. tPA превращает плазминоген в плазмин, а плазмин действует на пресинаптические дофаминергические нейроны через рецептор-активатор плазминогена-1, чтобы потенцировать зависящее от активности высвобождение дофамина в прилежащем ядре ( nucleus accumbens).

 

Неблагоприятная эмбриональная среда

 

               Лица, рожденные преждевременно или с низким весом при рождении, подвергаются повышенному риску развития шизофрении.  Предполагая высокую распространенность наследственного дефицита белка S или унаследованные состояния, снижающие активность tPA среди матерей пациентов с шизофренией, можно было бы ожидать в этой группе увеличение распространенности осложнений беременности, связанных с аномальной плацентой. В этом случае преждевременое родоразрешение или потомство с малым для гестационного возраста весом было бы параллельным явлением, а не элементом, относящимся к патогенезу шизофрении.

 

Рекомнедации для врачей и исследователей

            Можно рекомендовать , чтобы уровни свободных белков S оценивались в большой серии пациентов с шизофренией и их родственниками первой степени родства . Распространенность психоза у пациентов с тромбофилией с наследственным дефицитом белка S остается неопределенной. Для сравнения распространенности тромботических событий перед диагнозом шизофрении с общим населением требуется большое многоцентровое исследование. Компьютерный реестр пациентов с венозной тромбоэмболизацией (RIETE) в настоящее время позволяет искать связь между психическими расстройствами и тенденцией к тромбозу. Мы рекомендуем оценивать активность tPA и уровни свободного белка S у пациентов с аутоиммунными нарушениями с психозом и без него, особенно с синдромом красной волчанки или синдромом антифосфолипидных антител. Контролируемые исследования необходимы для определения того, какие вмешательства, направленные конкретно на увеличение активности tPA и белка S, влияют на ход шизофрении. 

            Следует подчеркнуть, что, поскольку восстановление схемы ( нейронной сети ) гиппокампа и префронтальной коры у пациентов с шизофренией требует нескольких последовательных шагов, краткосрочное улучшение после нормализации активности tPA и белка S не ожидается. Вмешательства, эффективные для увеличения уровней tPA, включают модификации образа жизни, добавление витамина, направленное на нормализацию уровней гомоцистеина, лечение воспаления, назначение антикоагулянтов и электросудорожной терапии. Исследования вмешательства должны стратифицировать пациентов как пользователей антикоагулянтов, которые ингибируют синтез белка S, такой как варфарин или аценокумарол, и пользователей других антикоагулянтов. Несмотря на то, что мероприятия, касающиеся образа жизни, такие как физические упражнения, низкоуглеводная диета и диеты для снижения веса,могут облегчить психотические симптомы неясно являются ли упражнения с более высокой калорийностью (от 45 до 60 минут за сеанс, почти ежедневная ходьба) более эффективными, чем ходьба на короткие расстояния (от 25 до 40 минут, несколько раз в неделю или несколько способов проведения упражнений) в лечении психотических симптомы.  Важно, чтобы протеиновые добавки были протестированы в контролируемых исследованиях, как стратегия коррекции гиперинсулинемии и восстановления активности tPA.

            Многие врачи будут неохотно проводить  исследования с антикоагулянтными препаратами в терапевтических дозах из-за риска кровотечения. Пациенты с предшествующим тромботическим событием и стойкими антифосфолипидными антителами  имеют высокий риск рецидива, Стоит согласиться с тем, что их следует назначать на длительное время , то есть на долгосрочную  антикоагуляцию. Больных шизофренией с подобным профилем, таким образом , следует считать идеальными кандидатами для предварительных исследований. Известно, что tPA пересекает неповрежденный гематоэнцефалический барьер,способен  ли однако , варфарин усиливать синтез tPA в центральной нервной системе, который еще предстоит определить.

            Электросудорожная терапия может облегчить психотические симптомы. У крыс активность tPA быстро увеличивается более чем на 50% после электрического  шока и остается повышенной в течение более 24 часов.  tPA опосредует различные химические реакции, лежащие в основе механизма действия электросудорожной терапии.  Мы рекомендуем, чтобы пациенты, страдающие рефрактерной шизофренией, подвергались скринингу на условия, влияющие на активность tPA, такие как гипергомоцистеинемия или антифосфолипидные антитела.

             Исследования на животных подходят для получения доказательств причинно-следственной связи между tPA или белком S и симптомами шизофрении. Необходимо провести более тщательное обследование мышей с нокаутом tPA, сосредоточив внимание на результатах и ​​поведении, напоминающем поведение больных шизофренией, например , таких как измененное социальное познание. Другая стратегия заключалась бы в изучении эффектов развития и поведенческих эффектов, связанных с временным и / или условным нокдауном гена tPA. Исследования развития мозга и поведения должны проводиться у  S-дефицитных мышей, а также у животных с нокаутом переходного и / или условного белка S. Следует также исследовать изменение результатов развития и поведения в этих моделях животных с помощью антипсихотических препаратов и / или варфарина.

            Мы также рекомендовали бы , чтобы уровни tPA, активность tPA и уровни общего и свободного белка S оценивались на животных моделях шизофрении с хорошей этиологической, фенотипической и прогностической достоверностью. 

            Предполагая, что низкая активность tPA будет обнаружена у этих животных, было бы интересно оценить, может ли терапия варфарином изменять поведенческие фенотипы с метаболическими вмешательствами или без них, направленные на предотвращение гиперинсулинемии и гипертриглицеридемии. Было бы также важно оценить, коррелируют ли внутричерепные уровни tPA и белка S с их периферическими уровнями. Хорошо известно, что кортизол, инсулин и триглицериды увеличивают уровни PAI-1 в плазме,  но их влияние на уровни PAI-1 у нейронов неизвестно. Сообщалось, что мыши tPA-нуль устойчивы к разрушению нейронов после интрагиппокампальных инъекций эксайтотоксинов  но неизвестно, являются ли эти животные более уязвимыми к стрессовым повреждениям нейронов.

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв