Тромбоциты часто использовались в качестве модели в нейробиологических исследованиях. Доступность тромбоцитов и их сходство с нейронами превращает их в привлекательного кандидата для поиска биологических маркеров для диагностики и выявления патогенетических процессов, имеющих отношение к этиологии заболеваний мозга, в том числе шизофрении. Тромбоциты и нейроны не имеют общего эмбриологического происхождения, так как тромбоциты образуются из мегакариоцитов, которые происходят из мезодермы, а нейроны образуются из эктодермы. Однако, лекарства, которые влияют на метаболизм и высвобождение аминов ЦНС, включая дофамин, 5-НТ и норадреналин, также выделяют амины из тромбоцитов.
Интерес к тромбоцитам как к инструменту для исследования шизофрении возник через несколько лет после выделения серотонина из сыворотки в 1948 году ( (Rappoport M.) и наблюдения J. Gaddum et al. ( 1953), что периферические эффекты серотонина могут быть антагонизированы известным психотомиметическим препаратом диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). К концу 50-х годов были опубликованы первые исследования концентрации серотонина тромбоцитов у пациентов с шизофренией, демонстрирующие высокие уровни 5НТ тромбоцитов при психозе. Вторым важным шагом стало сообщение D. Murphy et.al. в 1972 г. о снижении активности МАО в тромбоцитах у пациентов с шизофренией по сравнению со здоровыми субъектами, что открыло эру исследований активности МАО в психиатрии. Многочисленные исследования показали , что тромбоциты больных шизофренией ведут себя иначе , чем те , которые были изолированы от здоровых в отношении поглощения дофамина, 5-HT, содержания кислоты метаболизма арахидоновой, инозитол фосфата и нарушения гомеостаза кальция. Для того, чтобы установить клиническую значимость активности МАО тромбоцитов, было также изучено действие антипсихотических препаратов. В метаанализе из пятидесяти исследований, которые были опубликованы в 70-х и 80-х годах прошлого столетия на МАО с тромбоцитами при шизофрении, было показано, что в большинстве исследований пациенты с шизофренией, получавшие антипсихотические препараты, имели более низкую активность МАО в тромбоцитах, чем здоровые контроли. Действительно, было показано, что прием антипсихотических препаратов снижает активность МАО. Например, у тромбоцитов, полученных от пациентов после 14 и 21 дня лечения галоперидолом, активность МАО была значительно снижена, но не коррелировала с ответом на лечение.
Исследователи использовали различные методы для изучения тромбоцитов 5-HT в психиатрии. Среди наиболее распространенных измерений - концентрация тромбоцитов 5-НТ, плотность рецепторов тромбоцитов 5-НТ и поглощение 5-НТ. Естественно, первые исследования серотонинергической системы были у пациентов с аффективным расстройством, но терапевтический успех серотонинергических / дофаминергических антипсихотических препаратов направил внимание на роль 5-НТ при шизофрении. Одно исследование показало, что концентрации тромбоцитов серотонина были значительно повышены у пациентов с хронической шизофренией и у пациентов с биполярной депрессией. Другие исследования показали, что средние концентрации 5-НТ тромбоцитов у пациентов с шизофренией, в основном при параноидальной шизофрении и у пациентов с психотической депрессией, были выше, чем у контрольных. Гиперсеротонемия положительно коррелировала с выраженностью слуховых галлюцинаций и отрицательно коррелировала с отсутствием понимания и концептуальной дезорганизацией. Гипосеротонемия, хотя и реже, чем гиперсеротонемия, наблюдалась при непараноидальной шизофрении и при непсихотической депрессии; в том же исследовании они также обнаружили увеличение концентрации 5-НТ тромбоцитов при шизофрении, особенно в подгруппе с хроническим активным течением заболевания по сравнению с нормальным контролем. Гендерные различия в тромбоцитов 5-НТ, со значительно большей концентрацией у мужчин , чем у женщин, были сохранены в здоровых и страдающих шизофренией пациентов.
Были получены противоречивые данные о влиянии антипсихотических препаратов на 5-HT тромбоцитов. В одном исследовании отмечено , что антипсихотические препараты поднимали уовень 5-НТ в тромбоцитах, в то время как другие сообщили , что антипсихотические препараты , казалось , способны уменьшить в тромбоцитах 5-НТ . Другие группы не могли обнаружить связь между каким-либо клиническим признаком или лечением и гиперсеротонемией, за исключением значительно более высоких уровней 5-НТ в подгруппе пациентов, получавших бензодиазепины.
Сезонные колебания концентрации тромбоцитов 5-НТ наблюдались у пациентов с шизофренией, с более высокими уровнями весной у этих пациентов по сравнению с пациентами с депрессией и нормальным контролем. В частности, эти изменения наблюдались у пациентов с позитивными симптомами и четко отделяли их от пациентов с негативной симптоматикой . Сезон рождения не оказал влияния на уровни 5НТ у здоровых людей, в то время как у пациентов с шизофренией сезон рождения оказал значительное влияние, причем самые высокие уровни наблюдались у пациентов, родившихся зимой . Продолжительность дневного света, вероятно, не была связана с последним явлением, поскольку недавнее исследование не смогло обнаружить связь между концентрацией тромбоцитов 5-НТ и продолжительностью воздействия дневного света у пациентов с шизофренией.
Существует сложная взаимосвязь между серотонинергической системой и осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники . В одном исследовании отмечалось, что у пациентов с шизофренией с дисрегуляцией активности оси HPA, проявляющейся высокой частотой отсутствия супрессии оси после введения дексаметазона (тест на подавление дексаметазона-DST), также наблюдается гиперкортизолемия и гиперсеротонемия тромбоцитов, независимая от продолжительности заболевания. Эти результаты были повторены несколькими дополнительными исследованиями [ 61 ]. В недавнем исследовании, однако, существенная корреляция между концентрацией тромбоцитов 5-НТ и кортизола в плазме или концентраций пролактина в плазме наблюдалась у здоровых людей, но не у пациентов с шизофренией или депрессией.
Исследования связывания 5HT-рецепторов показали, что у немедицированных пациентов с шизофренией максимальное количество (B max ) 5-HT 2A -рецепторов было значительно выше, чем у контрольных субъектов. Типичные антипсихотические препараты значительно снижали значения B max до сравнимого уровня у здоровых контролей. Напротив, другой показал, что лечение атипичным антипсихотическим препаратом нового поколения рисперидоном, который блокирует рецепторы 5-HT 2A с более высокой эффективностью, вызывает значительное увеличение рецепторов 5-HT 2A . Другие группы не обнаружили существенных различий между пациентами с шизофренией и нормальными субъектами в K Dиз 5НТ-рецепторов и показали, что лечение типичными антипсихотическими препаратами, такими как галоперидол или тиотиксин, не влияло на его B max или K D
Эти результаты соответствуют различиям, обнаруженным в B max сайтов связывания 5-HT 2, которые исчезли после коррекции по возрасту и полу. Исключение составили пациенты с шизофренией, которые предпринимали попытки самоубийства и показали значительно более высокий B max, чем пациенты, не страдающие суицидальным шизофренией, которые не отличались от нормального контроля.
В отличие от глубокой депрессии, в которой многочисленные исследования предложили связывание имипрамина с транспортером 5-НТ в качестве биологического маркера расстройства , у пациентов с шизофренией было проведено всего несколько исследований. Некоторые из них указывают на тенденции к нижней тромбоцитов 5-HT поглощения при шизофрении по сравнению со здоровыми субъектами, в то время как другие не обнаружили никаких изменений в связи с болезнью. Более недавнее исследование показало, что средний B max сайтов переносчика серотонина для пациентов с шизофренией без антипсихотической терапии был значительно выше, чем у нормальных контролей. B maxзначения для пациентов с шизофренией на различных антипсихотических препаратах были значительно ниже, чем значения, полученные от пациентов, не подвергшихся лечению шизофренией, и были сопоставимы с данными, полученными у нормальных контрольных субъектов. Значения K D во всех предметных группах остались без изменений.
Изучение других систем нейротрансмиттеров в тромбоцитах при шизофрении является недостаточным, даже несмотря на то, что многочисленные данные фармакологических, молекулярных, генетических и визуальных исследований указывают на нарушения в передаче дофамина и глутамата при этом заболевании. В одном исследовании сравнивалось поглощение дофамина в тромбоцитах до и после лечения типичными антипсихотическими препаратами. Не наблюдалось различий между пациентами без антипсихотиков и здоровыми субъектами. Тем не менее, после лечения типичными антипсихотическими препаратами, K m для поглощения дофамина тромбоцитами увеличилось на 76% у субъектов с шизофренией и уменьшилось на 94% у субъектов с нешизофреническими психозами. Несмотря на эти противоречивые результаты, были предприняты попытки идентифицировать циркулирующий ингибитор поглощения дофамина тромбоцитами в плазме пациентов с шизофренией, который потерпел неудачу. Рецептор глутамата также оценивали с использованием внутриклеточного ответа кальция на глутамат в качестве маркера его чувствительности. Реакция субъектов с шизофренией и депрессией на стимуляцию глутаматом была значительно выше, чем у контрольных субъектов . Хотя связь между шизофренией и изменениями в адренергической системе недостаточно хорошо документирована, адренергические рецепторы в тромбоцитах также изучались. Исследователи сообщили, что у пациентов с шизофренией с относительно субчувствительными α-2-адренергическими рецепторами тромбоцитов, измеряемыми по связыванию клонидина, обычно наблюдаются более негативные симптомы и сниженный клинический ответ на хлорпромазин. Наряду с желудочно-кишечным трактом, тромбоциты являются основным источником серотонина на периферии. Следовательно, можно ожидать, что некоторые нарушения в системе серотонина в ЦНС при шизофрении также будут проявляться на периферии, как это наблюдалось для других психических расстройств. Несмотря на выдающуюся роль дофамина и глутамата в патофизиологии шизофрении, результаты исследований тромбоцитов в отношении обоих нейротрансмиттеров менее убедительны, вероятно, поскольку тромбоциты не являются основным анатомическим субстратом для этих транспортеров.
Неожиданно исследования in vitro показали, что антипсихотические препараты снижали реакцию тромбоцитов крови на АDP, стимулятор агрегации тромбоцитов. Было высказано предположение, что блокада 5-HT 2A рецепторов антипсихотическими препаратами участвует в снижении агрегации тромбоцитов . У больных шизофренией без лекарств агрегация тромбоцитов, стимулированных коллагеном или серотонином, была значительно ниже отрицательно коррелировала с рейтингом психоза. Тем не менее, агрегация по ADP показала повышенный ответ у пациентов без шизофрении. Также было показано, что сниженная коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов оставалась сниженной, несмотря на клиническое выздоровление после антипсихотического лечения.
Простагландины играют главную роль в агрегации тромбоцитов. Для этиологии шизофрении были предложены гипотезы как о дефиците простагландина, так и о его избытке . На тромбоцитах было показано, что ADP стимулирует синтез простагландина Е1 (PGE1) у нормальных субъектов и пациентов с аффективными заболеваниями, но не у пациентов с шизофренией. Интересные данные были обнаружены в исследованиях по ингибирующему действию PGE1 на реакцию агрегации тромбоцитов на ADP при шизофрении. Пациенты с шизофренией демонстрировали повышенную чувствительность к PGE1, что проявлялось в снижении стимулированного PGE1 накопления цАМФ по сравнению с нормальным контролем, что свидетельствует о повышенной чувствительности рецептора PGE тромбоцитов при шизофрении.
В рамках аутоиммунной теории шизофрении одна группа показала, что титры аутоантител тромбоцитов (PAA) были значительно выше у пациентов с шизофренией, чем в контрольной группе. Дополнительное исследование показало положительную корреляцию между показателями ретенции в социальной абстиненции и уровнем PAA и отрицательную корреляцию между уровнями PAA и депрессивными симптомами у пациентов с хронической шизофренией. Эти результаты подтверждают наличие четких корреляций между периферическими аутоантителами, суммарными психометрическими показателями и кластерами отдельных симптомов шизофрении (подшкалы BPRS).
Лишь немногие исследования свидетельствуют о последних достижениях генома при шизофрении в исследованиях тромбоцитов. Недавнее исследование показало, что киназа Src семейства Fyn, которая участвует в развитии мозга и эмоциональной регуляции, была ниже у тромбоцитов пациентов с шизофренией и их родственников первой степени. Дополнительное исследование, посвященное нарушению метаболизма фосфолипидов тромбоцитов у пациентов с шизофренией, выявило связь между активностью PLA2 в тромбоцитах и BanI PLA2, о которой сообщалось у пациентов с шизофренией. Ни один из белков более реплицируемых генов при шизофрении, таких как DISC1 и нейрегулин, не был упомянут в исследовании тромбоцитов.
Добавить комментарий