Введение
Сравнительно недавно у меня была на приеме пациентка с биполярным аффективным расстройством ( текущией эпизод смешанный, с акцентом на тревожно - депрессивную симптоматику ) . В одной из частных клиник Москвы эту пациентку пробовали лечить ламотриджином и , к сожалению, просмотрели синдрпом Стивенса - Джонсона , что привело к госпитализации пациентки в отделение реанимации государственной больницы. Исходя из вышесказанного, несмотря на редкость этого синдрома ( в моей практике за 45 лет это третий случай) , мне показалось полезным рассказать психиатрам и пациентам об этом опасном синдроме Стивенса - Джонсона .
Определение
Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) — редкое опасное для жизни состояние, характеризующееся выраженным кожно-слизистым эпидермальным некролизом и отслойкой эпидермиса. Это состояние связано с реакцией гиперчувствительности замедленного типа со сложной этиологией, обусловленной множеством причин.
Классификация
SJS классифицируется на основе спектра. SJS диагностируется при площади поверхности тела, пораженной менее 10%, SJS/токсический эпидермальный некролиз (ТEN) перекрываются на 10–30% и NEN более чем на 30%.
Эпидемиология
Заболеваемость различается в зависимости от страны происхождения, возраста и сопутствующих заболеваний. У взрослых в США заболеваемость SJS на миллион человек колебалась от 8,6 до 9,7. Было показано, что небелые имеют более высокие показатели SJS с более длительным пребыванием в больнице и повышенной смертностью. У азиатов и афроамериканцев были самые высокие показатели SJS. В отличие от взрослых в США, заболеваемость SJS у детей составляла примерно 5,3 случая на миллион детей.
Этиопатогенез
Причина номер один связана с приемом лекарств — наиболее распространенными из них являются сульфаниламиды, противоэпилептические средства, аллопуринол и нестероидные противовоспалительные препараты (NSAID). Другие причины SJS включают инфекционные процессы, такие как вирус иммунодефицита человека ( У ВИЧ-инфицированных в 1000 раз чаще развиваются побочные кожные реакции и развивается SJS ) и туберкулез , вирус герпеса и Mycoplasma pneumoniae , и неинфекционные процессы, такие как системная красная волчанка, лучевая терапия и коллагенозы. Риск развития SJS увеличивается при инфекции, злокачественных новообразованиях, аутоиммунных заболеваниях, употреблении препаратов и некоторых фенотипах HLA. Основной причиной являются реакции гиперчувствительности на определенные препараты. Дополнительные факторы риска включают женский пол и небелую этническую принадлежность.
Препараты
Несколько препаратов включают, помимо прочего, ламотриджин, невирапин, фенитоин и NSAID (чаще целекоксиб и ибупрофен). Ламотриджин был препаратом номер один, а карбамазепин — вторым, связанным с SJS. Было показано, что аллопуринол при назначении в дозах 200 мг или выше увеличивает риск SJS. Кроме того, наличие определенных фенотипов HLA может выступать в качестве триггера в сочетании с некоторыми лекарствами. У азиатской популяции аллель HLA-B 15:02 был связан с индуцированным карбамазепином SJS. Отмечены ассоциации между аллелем HLA-B 57:01 и абакавиром, а также между аллелем HLA-B 58:01 и аллопуринолом. Обычно большинство SJS-реакций возникает в течение двух месяцев после первоначального приема соответствующего лекарства, хотя имели место некоторые случаи отсроченных реакций. Тяжелые реакции, такие как SJS, чаще всего возникают после введения начальной дозы или при увеличении дозы лекарства, поэтому, чтобы свести к минимуму риск SJS после приема лекарства, практикующие врачи начинают с низкой начальной дозы и медленно титруют дозу. Также рекомендуется, чтобы пациент не пропускал дозы лекарств, чтобы предотвратить повторное введение высокой начальной дозы и увеличить риск SJS. Следует отметить, что даже при самых строгих мерах предосторожности при назначении SJS все же может возникнуть, особенно в случае смены пациентом марки лекарства.
Roujeau et al. определили обширный список препаратов с повышенным риском SJS, который включает сульфаниламидные антибиотики, хлормезанон, аминопенициллины, хинолоны, цефалоспорины, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевую кислоту, NSAID, аллопуринол и кортикостероиды. Из этого обширного списка противоэпилептические препараты (АEDs) постоянно идентифицируются как основные триггеры SJS, при этом более чем в два раза больше случаев, связанных с NSAID. Из противоэпилептических препаратов три препарата, регулярно связанные с самым высоким риском SJS, — это карбамазепин, ламотриджин и фенитоин, в то время как другие противоэпилептические средства, такие как леветирацетам, топирамат и клоназепам, имеют гораздо меньший риск. Следует отметить, что одно исследование показало, что противоэпилептические препараты, которые не включают SJS в список побочных эффектов, не лишены риска. У пациентов, получающих препараты без предупреждения SJS, такие как лоразепам, диазепам и клоразепат, был диагностирован SJS. Хотя между SJS и AED сформировалась сильная корреляция, не появилось никаких доказательств, объясняющих такую ассоциацию. Некоторые исследователи предполагают, что метаболиты оксида арена противоэпилептических средств являются наиболее вероятными потенцираторами побочных эффектов, таких как SJS. Менее распространенным, но все более заметным при медикаментозном SJS является ацетаминофен. Многочисленные сообщения о случаях SJS установлены с лекарствами, содержащими различные формы ацетаминофена. Это открытие было достаточно тревожным, чтобы сформулировать заявление FDA о безопасности, чтобы обсудить риск ацетаминофена при синдромах, связанных с SJS
Генетика и HLA
Генетика также играет роль, поскольку несколько генотипов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в пределах определенных этнических групп были вовлечены в побочные реакции на определенные лекарства. Связывание определенных молекул с пептидами HLA может привести к иммунному ответу, который запускает SJS. Различные фармакологические агенты способны обходить процессинг антигенпрезентирующей клетки и связываться со специфическими молекулами HLA или рецепторами Т-клеток, что приводит к иммунному ответу. Кроме того, было показано, что некоторые препараты, такие как абакавир и карбамазепин, могут модифицировать некоторые пептиды HLA, что приводит к усилению презентации собственных пептидов и аутоиммунной реакции.
Цитотоксические реакции с Т - лимфоцитами и NK - клетками
Патогенез SJS до конца не выяснена, но он идентифицируется по распространенному апоптозу кератиноцитов. Считается, что в эту клеточно-опосредованную цитотоксическую реакцию с Т-лимфоцитами и натуральными клетками-киллерами (NK-клетками) вовлечено несколько медиаторов, что является вероятной основной причиной индукции апоптоза. На ранних стадиях SJS цитотоксические CD8+ Т-клетки и естественные киллеры, такие как цитотоксические Т-клетки, являются преобладающим типом клеток, которые опосредуют разрушение кератиноцитов. На поздних стадиях заболевания преобладают моноциты. Однако некоторые исследования показали, что присутствие моноцитов CD14+ на ранних стадиях синдрома может привести к повышенной токсичности и пролиферации CD8+ Т-клеток. Помимо цитотоксичности, опосредованной Т-клетками, разрушение кератиноцитов может быть опосредовано различными компонентами пути апоптоза.
Цитотоксические белки
Другие медиаторы включают цитотоксические белки, такие как лиганд Fas-Fas, фактор некроза опухоли альфа и перфорин-гранзим B. Активация FasL цитотоксическими медиаторами, такими как TNF-альфа, была связана с апоптозом кератиноцитов. Было обнаружено, что другие компоненты пути апоптоза, такие как TRAIL и TNF-подобный слабый индуктор апоптоза (TWEAK), способствуют апоптозу кератиноцитов при SJS.
Последние исследования показали, что гранулизин может быть ключевым медиатором разрушения кератиноцитов в реакции. Исследования показали, что гранулизин является наиболее высокоэкспрессируемой цитотоксической молекулой, обнаруживаемой в волдырях пациентов с SJS, а уровни гранулизина, обнаруживаемые в волдырях, коррелируют с тяжестью заболевания. Механизм, вызывающий активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток с высвобождением таких молекул, как гранулизин, является предметом дискуссий.
Некоторые теории предполагают, что лекарство или его метаболит непосредственно представляются в качестве антигена рецепторам Т-лимфоцитов, а другие теории предполагают, что лекарство или его метаболит нековалентно связываются с главным комплексом гистосовместимости и изменяют связывающую щель, что приводит к образованию собственного пептида. активации Т-клеток. В любом случае активированные лимфоциты и NK-клетки приводят к обширному полнослойному некрозу кератиноцитов и субэпидермальным буллам.
Клиническая картина
Ранние признаки SJS чрезвычайно трудно диагностировать, что часто приводит к неправильной диагностике и задержке лечения. У многих пациентов появляются неспецифические продромальные симптомы, возникающие через 1–3 недели после введения препарата. SJS сначала проявляется продромальной фазой, наступающей в течение первых нескольких недель, когда у пациентов возникают лихорадка, недомогание, ринорея, светобоязнь и эритема.
Поражения слизистой оболочки часто проявляются первыми и могут включать ротовую, респираторную, конъюнктивальную и мочеполовую области. Эти поражения обычно начинаются как диффузные нечетко очерченные эритематозные пятна с пурпурными центрами, которые прогрессируют до везикул и булл, а через несколько дней отшелушиваются. После продромального периода у пациентов наступает период, в котором преобладают кожные проявления с развитием поражений слизистых оболочек и кожи, которые легко удаляются при надавливании на кожу. Это состояние считается признаком Никольского и является отличительным признаком SJS. При SJS эпидермальное отслоение затрагивает менее 10% тела. Поражения слизистой в первую очередь поражают ротоглотку, конъюнктиву, гениталии и желудочно-кишечный тракт. Поражения плоские и атипичные, развиваются на туловище и затем распространяются на конечности. Исследования крови при SJS обнаруживают анемию и лейкопению, что является плохим предиктором прогноза.
Диагноз ставится при биопсии кожи с обнаружением полнослойного некроза дермы. Эта острая фаза SJS обычно длится от 8 до 12 дней и может привести к появлению больших болезненных участков оголенной кожи, которые начнут подвергаться реэпителизации примерно через 1 неделю после появления симптомов, что может занять до 3 недель. Долгосрочные осложнения включают изменения пигментации, рубцевание кожи, нарушение зрения, заболевания пародонта, желудочно-кишечные осложнения, стеноз влагалища и уретры.
Лечение
Средняя продолжительность пребывания людей, госпитализированных с SJS, составляла 10 дней. Самый сильный предиктор продолжительности пребывания коррелировал с количеством сопутствующих заболеваний. Кроме того, с SJS были связаны сильные расовые различия.
Различные методы лечения использовались с разной степенью успеха, включая внутривенный иммуноглобулин, кортикостероиды, циклоспорин и плазмаферез; однако в основе лечения SJS лежит раннее распознавание, немедленная отмена вызывающего лекарство, поддерживающая терапия и ранняя транспортировка в ожоговое отделение, если это необходимо. Общая смертность от SJS составляет менее 10% для SJS и от 30 до 50% для ТEN. Наиболее частые причины смерти пациентов с SJS включают коинфекцию и дыхательную недостаточность. Долгосрочные осложнения могут привести к инвалидности, особенно офтальмологические осложнения, а также развитие спаек и стриктур в желудочно-кишечном и урогенитальном трактах. Если поражение кожи обширное, пациента следует по возможности госпитализировать в отделение интенсивной терапии или ожоговое отделение
Добавить комментарий