Система комплемента - важная часть врожденного иммунитета и медиатор процесса воспаления.
Впервые идентифицированные в сыворотке крови человека в конце XIX века как термолабильный комплемент к термостабильным антителам, опосредующим лизис бактерий, ранние элементы системы первичного комплемента появились более миллиарда лет назад как врожденная защита, которая могла покрывать патогены и демонстрировать способность к самоактивации.
Система комплемента позвоночных состоит из последовательно взаимодействующих белков, обеспечивающих быструю и мощную защиту хозяина. Около 60 белков включают три пути активации (классический, альтернативный и лектиновый) и общий для всех терминальный цитолитический путь. Свидетельством его эффективности является то, что почти половина компонентов системы участвует в его регулировании.
После активации происходят реакции на опсонизацию антител (процесс, при котором фагоцит маркирует патоген для проглатывания и выведения) для борьбы с инородными телами. Активация также может происходить, когда организм вырабатывает антитела для своих собственных тканей, которые он считает чужеродными, что известно как аутоиммунное расстройство.
В последнее десятилетие появилась новая тема: вариации ингибиторов системы комплемента предрасполагают к двум бичам современного человека. Одна из них, чаще всего встречающаяся в детстве, представляет собой редкую, но смертельную тромбомикроангиопатию, называемую атипичным гемолитико-уремическим синдромом. Другая - возрастная дегенерация желтого пятна, является наиболее распространенной формой слепоты у пожилых людей. Их кажущиеся несвязанными клинические проявления и патологические процессы имеют общую тему гиперактивности альтернативного пути системы комплемента (Liszewski M-K., et.al., 2017).
Современная система комплемента находится на стыке врожденного и адаптивного иммунитета. Хотя она сохраняет свою древнюю основную функцию опсонизации, она была расширена за счет добавления функций, позволяющих создать быструю, целенаправленную и мощную систему защиты от микробов. Менее чем за пять минут миллионы белков могут ковалентно прикрепляться к бактериальным и вирусным патогенам, чтобы опсонизировать и, в некоторых случаях, лизировать микроб. Благодаря этому процессу сегодняшняя система комплемента также считается ключевым эффекторным звеном гуморального иммунитета у позвоночных.
В целом, система комплемента включает в себя шесть операционных стратегий. Это ( а ) распознающие белки, такие как антитела и лектины, которые специфически идентифицируют мишень, а затем эффективно запускают активацию комплемента; ( б ) последовательно действующих специфических сериновых протеаз - компонентов, обеспечивающих формирование ключевой петли обратной связи для амплификации; ( c ) компоненты плазмы, которые в основном синтезируются печенью и секретируются в кровоток (но они также производятся локально моноцитами, нейтрофилами, макрофагами, фибробластами и многими другими типами клеток); г ) регуляторы в плазме и на клетках, поддерживающих гомеостаз; ( е) рецепторы на клетках-хозяевах, которые опосредуют иммунную адгезию и поглощение; и ( f ) недавно идентифицированная внутриклеточная система комплемента.
Как правило, система комплемента запускает каскад при ее активации специфическими путями распознавания, что приводит к образованию продуктов расщепления, которые опсонизируют и устраняют патогены, регулируя воспалительные реакции и координируя адаптивный иммунитет (REF). Действительно, гиперактивация комплемента, вызванная чрезмерными стимулами, такими как вирусы, может оказывать повреждающее действие, превращая систему комплемента в патогенный эффектор при многих заболеваниях, особенно тромбозе и сепсисе (Ricklin D, et.al., 2010). Установлена активная перекрестная связь между системой комплемента и каскадом свертывания крови ( Redecha P, et.al., 2007).
Поскольку активация комплемента устроена так, чтобы быть разрушительной для патогена, если она неправильно направлена или не регулируется, она может быть аналогичным образом повреждать собственные ткани.
Таким образом, контроль над системой комплемента возложен почти на половину ее компонентов. Они обеспечивают строгое регулирование своего арсенала. Нарушение этого тонкого баланса, например, из-за унаследованного или приобретенного дефицита его активирующих или контролирующих белков, все чаще связывают с патологией заболевания. Действительно, новое признание ключевой роли системы комплемента в иммунных и воспалительных реакциях в местах повреждения тканей и отложения дебриса может оказаться значимым для клинической медицины.
Комплемент С3
Система комплемента является одним из основных механизмов врожденной иммунитета, состоящим из более чем 30 плазменных и мембранно-ассоциированных сывороточных белков, которые вызывают цитолитические иммунные ответы на патогены, включая вирусы, бактерии, химическое повреждение тканей и все, что определяется, как чужое» для организма.
. В процессе активации комплемент C3 расщепляется на C3b и C3a (пептид). C3b действует как опсонин и остается связанным с комплексом на поверхности патогена, который активирует следующую стадию процесса. Маленький пептид C3a рассеивается и действует как хемотаксический фактор и воспалительный паракрин.
Анализ на комплемент C3 позволяет диагностировать и контролировать аутоиммунные процессы, включая волчанку и ревматоидный артрит (RA). Результаты выше, чем обычно, могут свидетельствовать о раке или язве, тогда как результаты ниже нормы - о волчанке, гепатите или циррозе печени.
Контроль на критическом центральном этапе генерации C3b обеспечивается организованным взаимодействием генетически, структурно и функционально родственного мультигенного семейства, называемого регуляторами активации комплемента (RCA), которые тесно сгруппированы на хромосоме 1 на q3.2 (8-8) (Zipfel PF, Skerka C. 2009). Белки, связанные с клеточной мембраной, представляют собой мембранный кофакторный белок (MCP; CD46), фактор, ускоряющий распад (DAF; CD55), рецептор комплемента 1 (CR1; CD35) и рецептор комплемента 2 (CR2; CD21). Ингибиторами патрулирования плазмы являются фактор H (FH) и C4b-связывающий белок (C4BP). Члены семейства RCA используют два процесса для поддержания гомеостаза. Одна из них называется кофакторной активностью. Это относится к протеолитическому расщеплению C3b и C4b. В этом процессе кофакторный белок (такой как FH или CD46) связывается с этими фрагментами, после чего фактор I (FI) сериновой протеазы плазмы может протеолитически инактивировать их (Liszewski M-K., 2018).
Комплемент усиливает способность организма управлять эффективным адаптивным иммунным ответом, являясь ключевым примером тесной связи между врожденным и адаптивным иммунитетом. Ранние аллоантитела, направленные против аллоантигенов эритроцитов, могут фиксировать комплемент. Это позволяет предположить, что фиксация комплемента на поверхности эритроцитов также может благоприятно влиять на развитие аллоантител к аллоантигенам эритроцитов. Общепризнанна роль комплемента в развитии гуморального иммунного ответа на различные микробы. Комплемент также, по-видимому, обладает способностью негативно регулировать иммунный ответ на антиген на поверхности эритроцитов, влияя на доступность антигена-мишени для продолжающегося иммунного ответа.
Компоненты комплемента С3 и С4 обнаружены на поверхности эритроцитов.
Комплемент С4
Комплемент 4 (C4)- белок в системе комплемента, играющий важную роль во многих аспектах иммунной системы . Например , было показано, что этот белок участвует в патогенезе системной красной волчанки (SLE ) и выполняет важные защитные функции при этом аутоиммунном заболевании. У пациентов с SLE уменьшилось число копий С4 и концентрация С4 в сыворотке, а низкое число копий С4 является фактором риска для восприимчивости к SLE.
Известно два способа изменить функции на клетках Treg ( Т – лимфоциты ) путем комплемента, включая прямое действие и косвенное. Таргетированное взаимодействий C3a / C3aR и C5a / C5aR может способствовать опосредованной iTreg толерантности к аллоантигенам у людей. Предполагают, что C4 может оказывать влияние на стимулирование дифференцировки клеток Treg через дендритные клетки (DC)
Комплемент С5
Повышенные уровни продукта расщепления комплемента C5a были обнаружены в плазме и жидкости бронхоальвеолярного лаважа пациентов с COVID-19 (Woodruff T, Shukla A., 2020), поэтому C5a является новым потенциальным кандидатом для прогнозирования тяжести заболевания COVID-19 ( Cyprian F. et.al., 2021). Повышенные уровни в плазме растворимого C5b-9 терминального комплекса комплемента (sC5b-9) и активированного C5a коррелировали с тяжестью заболевания. Более того, повышенные уровни C5a были обнаружены у пациентов, которым требовалось постоянное положительное давление в дыхательных путях или искусственная вентиляция легких.
Повышение уровня C5a также было пропорционально уровню продукта деградации фибрина, D-димера, который, как известно, повышен при венозной тромбоэмболии и синдроме вдиссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Уровни C5a, так и количество нейтрофилов увеличивались пропорционально тяжести заболевания ( Cyprian F. et.al., 2021).
Компонент комплемента С5а является мощным хемоаттрактантом, который активирует нейтрофилы и привлекает их к очагу воспаления (Bosmann M., et.al., 2012). Активация C5a приводит к дегрануляции нейтрофилов и экспрессии тканевого фактора, что приводит к протромботическому состоянию за счет запуска внешнего пути коагуляции (Redecha P, et.al., 2007). F. Cyprian et.al. (2021) обнаружили положительную корреляцию между уровнями C5a и количеством циркулирующих нейтрофилов в крови в дополнение к более низкому соотношению C5a к NLR (CNLR) в тяжелых случаях COVID-19.
Добавить комментарий