Системная биология
Сложность нейропсихиатрических расстройств возникает из - за высокого уровня этиологической гетерогенности и привлечением нескольких полифакториальных экологических и генетических факторов. В отличие от классических менделевских наследственных заболеваний, мутация одного гена не может объяснить явный фенотип нейропсихиатрических расстройств . Клинические проявления обычно являются результатом одновременного влияния различных генов наряду с несколькими эпигенетическими механизмами. Многие другие ограничения затрудняют текущее исследование нейропсихиатрических расстройств , включая недоступность ткани мозга , совпадение симптомов среди состояний, которые могут привести к диагностической неоднозначности, и неспособность идентифицировать специальные диагностические биомаркеры с использованием современных методов визуализации, таких как функциональная магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-сканирование), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и другие.
Методы молекулярной биологии могут сделать эти диагностические стратегии более точными и объективными, а также позволяют классифицировать заболевания для более целенаправленной персонализированной и эффективной терапии. Подход молекулярной биологии, который исследует действие одного гена или белка, кажется недостаточным для установления полного понимания нейропсихиатрических расстройств . Такой редукционистский подход не позволяет понять структуру и динамику биологических систем.
Биологические системы характеризуются иерархией (имеющей несколько уровней организации с взаимодействиями , как между слоями, горизонтально и вертикально , так и внутри одного слоя ), проявлениями (имеющими свойства, которые видны на уровне системы и неожиданными от базовых компонентов) и устойчивостью (имея ввиду возможности системы , например, как гомеостаза или сеть для нормальной работы в широком диапазоне условий). Между тем, редукционистский подход отстает от способности обнаруживать возникающие свойства и комбинаторные эффекты, которые характеризуют биологические системы. Он также не позволяет понять компенсаторные и синергические реакции системы на ее изменения. Системная биология должна учитывать многофакторный аспект нейропсихиатрических расстройств для того , чтобы лучше определить функциональность сложных биологических систем с целью понимания этиологии и патогенеза болезней.
Революция системной биологии в двадцатом веке представляла собой «сдвиг парадигмы» молекулярной биологии от редукционистского подхода к целостному подходу. Новый подход пытается проанализировать взаимосвязи в биологической системе, чтобы выяснить, как взаимодействуют различные компоненты конкретной системы. Этот «сдвиг» был основан на двух направлениях мысли, интеграция которых, как полагают, превратила молекулярную биологию в более сложную дисциплину системной биологии. Секвенирование генома человека и большие достижения в высокотехнологичных инструментах позволили собирать и анализировать большие наборы данных по геномике, транскриптомике , метаболомике , протеомике, липидомике и др. Считается, что системная биология поможет понять и упростить сложность биологических систем и доступных наборов данных. Такая сложность препятствует разработке новых диагностических инструментов и методов лечения ряда сложных заболеваний, особенно в нейропсихиатрии.
Системная биология работает путем объединения математических моделей с экспериментальной молекулярной информацией из исследований in silico , in vivo и in vitro с наборами данных новых технологий , включая геномику, протеомику, метаболомику и транскриптомику. Комплексное использование вычислительных инструментов, биоинформатики и системного анализа представляет собой рабочие инструменты для системной биологии. Таким образом, системная биология требует мощной вычислительной инфраструктуры и программных средств моделирования которые способны обрабатывать огромные базы данных и определять зависимости, которые можно соотнести с биологическими функциями. Кроме того, для достижения устойчивости и воспроизводимости необходимы геномная, протеомная и метаболомная высокотехнологичная инфраструктура. Наконец, необходимо собрать достаточное количество экспериментальных данных, чтобы обеспечить исходный материал для анализа и подтвердить текущие результаты, полученные в междисциплинарных областях математики, инженерии, биоинформатики и медицины .
Исследования GLAST-нокаутных мышей (GLAST является белком, участвующим в клиренсе глутамата) подтверждают гипотезу о том, что гипер-трансмиссия глутамата вносит свой вклад в патогенез шизофрении. Помимо этой интеграции, системная биология расширяется до прогнозирования, где было разработано несколько вычислительных моделей, чтобы имитировать изменения схемы при шизофрении и предоставлять платформу для понимания патогенеза заболевания и эффектов лекарств и терапевтических средств.
Биоинформатика
Центральное место в практике системной биологии и понимания сложных биологических систем и клеточных взаимозависимостей является использование вычислительных технологий, которые позволяют исследователям выяснять глобальные характеристики системы. Высокопроизводительные вычислительные методы используют в качестве входных данных большой набор их точек. Каждая точка данных в исследованиях системной биологии представляет собой многомерный вектор, где m -измерения описывают биохимические, кинетические и атомные особенности, собранные из проведенных экспериментов и общедоступных баз данных и связанные с n.-размерами, которые описывают фенотипические признаки, действующие ( проявляющие себя) как целевые классы. Первой целью вычислительного анализа в системной биологии является кластеризация точек данных со схожими характеристиками. Этот подход широко используется в системной биологии и включает, в основном, неконтролируемое распознавание образов или алгоритмы машинного обучения, которые могут идентифицировать шаблоны в данных, предоставляемых высокотехнологичными методами .
Исследование, проведенное Komek et al. (2012) смоделировало влияние дофамина на ГАМК-ергическую передачу и шизофренический фенотип. Благодаря действию на ГАМК-ергические нейроны дофамин повышает возбудимость быстрорастущих интернейронов. Эффект дофамина был продемонстрирован через переменную K + -проводимость утечки быстрых всплесков интернейронов и гамма-колебаний. Результаты моделирования показывают, что дофамин может модулировать синхронность кортикального гамма-диапазона инвертированным U-образным образом и что физиологические эффекты дофамина на одиночные быстрорастущие интернейроны могут вызывать такие немонотонные эффекты на уровне сети.
Изучение ряда когнитивных нарушений, связанных с шизофренией, таких как снижение рабочей памяти, показывает, что эти нарушения следуют одной и той же кривой. Эта модель позволяет прогнозировать, исходя из исходного положения на кривой, - влияние, которое дофаминергические препараты могут оказывать на когнитивную функцию. Об этой перевернутой U-ассоциации между дофаминергической стимуляцией и активностью префронтальной коры головного мозга ранее сообщалось в литературе в нескольких исследованиях.
Моделируя сеть быстрых (FS) нейронов и префронтальной коре , исследователи обнаружили, что краткая активация нейронов FS, опосредованная рецептором α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPAR), имеет решающее значение для синхронизации пирамидных клеток в гамма-диапазоне.
Нейро-вычислительные методы также использовались для выявления возможных механизмов формирования нескольких эндофенотипов и нарушений при шизофрении. Например, предложена модель , которая коррелирует дефицит в процедурном обучении «на ходу» (выбор лучшего стимула при тестировании) с изменениями дофамина. Другая модель предлагает связь между ослабленным представлением значений ответа и неспособностью ассоциировать стимулы с соответствующими альтернативами ответа со стороны базальных ганглиев. Другие модели связывают аномальную связность или дисфункцию NMDA-рецепторов с особенностями шизофрению, включая дефицит простой пространственной рабочей памяти , ассоциативное воспоминание и нарушение нарративного языка. Следовательно, эти вычислительные модели также показали, как аномальная корковая связность и синаптические аномалии, касающиеся NMDA-рецепторов и глутаминергической передачи, помогают понять тенденцию формирования некоторых эндофенотипов шизофрении. Эти данные также подтверждают связь между физиологическими изменениями и явным фенотипом шизофрении и предоставляют общий способ исследования этиологической основы некоторых эндофенотипических расстройств.
Было продемонстрировано, что модели гомеостаза дофамина позволяют лучше понять фактические механизмы, лежащие в основе передачи дофамина, его роль в при шизофрении и других нейропсихиатрических расстройств, а также влияние на терапию и лечение этих заболеваний. Другая математическая модель, предложенная тем же автором, включала теорию биохимической системы, которая моделирует систему соответствующих метаболитов, ферментов, трансмиттеров и регуляторов, участвующих в контроле биохимической среды внутри дофаминового нейрона, чтобы оценить несколько компонентов и факторов, которые были вовлечены в патогенез шизофрении.
Взятые все вместе, эти модели (гомеостаз дофамина и синхронизация гамма-диапазона наряду с другими предлагаемыми моделями) обеспечивают некоторое понимание прогностической части системной биологии.
Другое применение нейропсихиатрического вычислительного моделирования включает в себя аутизм. Анализ механизмов, связывающих синаптические возмущения с когнитивными изменениями при аутизме, показал, что гипометрия и дисметрия связаны с увеличением синаптического возбуждения по сравнению с синаптическим торможением в корковых нейронах. Это может быть связано либо с уменьшенным торможением, либо с повышенным возбуждением на уровне разных синапсов. Данное исследование свидетельствует о возможной связи между нарушением церебральной кортикальной функции и аутистическим фенотипом и показывает, что при лечении симптомов аутизма следует использовать различные фармакологические подходы. Другие вычислительные модели использовали алгоритмы SOM для изучения сенсорных нарушений при аутизме. Также известно, что слабая центральная когерентность ответственна за сенсорные нарушения при аутизме. Эти результаты показывают, что ошибки в контроле естественных изменений чувствительности к сенсорным воздействиям могут быть отнесены к патологическому или отсутствующему механизму обратной связи.
Биомаркеры
Биомаркеры в психиатрии все еще находятся в младенческом возрасте с очень ограниченной клинической пользой. В последние 10 лет произошел всплеск исследований в области биомаркеров , которые могут быть использованы в области нейробиологии. Поскольку один молекулярный биомаркер сам по себе может не обладать сильной статистической силой для прогнозирования результатов, особенно при сложных нейропсихиатрических заболеваниях, в настоящее время наблюдается тенденция к использованию методов системной биологии для определения набора биомаркеров или суррогатных маркеров, которые можно применять в качестве панели для характеристики определенного расстройства или болезни. Биомаркеры могут быть использованы в качестве суррогатных конечных точек. Суррогатными конечными точками являются биомаркеры, предназначенные для замены клинической конечной точки.
Идеальный маркер должен быть легко доступен неинвазивным способом. Поэтому кровь считалась идеальной в качестве источника для поиска биомаркеров. Кроме того, кровь отражает весь гомеостаз организма и связывается с каждым органом. Однако, некоторые трудности связаны с процессом идентификации клинически полезных сывороточных биомаркеров, в том числе большого количества присутствующих белков с их высоким динамическим диапазоном численности, который может охватывать 10–12 порядков величины. Такой уровень не может быть достигнут даже с помощью передовых методов высоких технологий. Таким образом, это приводит к тому, что белки с высокой концентрацией маскируют низкообогащенные белки, особенно, учитывая, что только 22 белка плазмы составляют 99% всех белков плазмы. Другие ограничения включают присутствие разнообразных аналитов, включая белки, небольшие липиды, электролиты в сыворотке .
Другой биологической жидкостью-кандидатом для исследования биомаркеров является спинномозговая жидкость (CSF). Поскольку CSF связана с церебральной внеклеточной жидкостью и менее подвержена влиянию мешающих факторов, она более точно отражает церебральные патологические изменения. Дополнительные преимущества исследования CSF включают более высокие концентрации, особенно в связи с тем , что несколько молекул не могут проникнуть в плазму из-за гематоэнцефалического барьера. Кроме того, CSF отражает метаболические процессы, происходящие в мозге. Однако, проблемы здесь могут быть связаны с отбором образцов CSF, так как многие все еще считают люмбальную пункцию инвазивной процедурой.
Биомаркеры в нейропсихиатрии могут помочь в диагностике и классификации заболевания , они позволяют стратифицировать заболевание, что является основой персонализированной медицины. Кроме того, открытие биомаркеров в нейропсихиатрии позволяет открывать новые пути, имеющие отношение к патогенезу конкретного расстройства. Например, miRNA 173 и его мишени TCF4 и CACNA1C были признаны в качестве генов восприимчивости к шизофрении посредством исследований GWAS. Это открытие позволило понять патологическое развитие нейронов (нейрогенез) в этиологии шизофрении, поскольку miRNA 173 является известным регулятором нейрогенеза человека.
В попытке получить представление о патогенезе шизофрении, Cai et al. (2012) использовал масс-спектрометрический метаболический анализ для оценки измененных метаболитов у больных шизофренией. В своей работе они сравнивали метаболические моноаминовые и аминокислотные метаболиты в плазме и моче одновременно у пациентов с нейролептическим синдромом в первом эпизоде и у здоровых людей до и после 6-недельной монотерапии рисперидоном. Эти авторы также использовали LC-MS и Н-магнитный резонанс на основе метаболического профилирования для выявления потенциальных маркеров шизофрении. Было идентифицировано 32 кандидата, включая прегнандиол, цитрат и α-кетоглутарат.
Распознавание ингибиторов ДНК-метилтрансферазы (DNMT) было показано в качестве потенциального кандидата для нового метода лечения шизофрении. Последние исследования продемонстрировали влияние DNMT на гиперметилирование и подавление GAD67 - нового потенциального биомаркера шизофрении.
Добавить комментарий