Системный склероз и тромбоциты

   Системный склероз (SSc) представляет собой воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся широко распространенной дисфункцией органов вследствие фиброза и ишемии. Его туманный патогенный фон и, как следствие, отсутствие этиологической терапии препятствуют принятию удовлетворительных стратегий лечения, способных улучшить качество жизни и выживаемость пациентов, а также стимулируют исследователей определять  патогенную мишень. 

    Тромбоциты представляют собой ядерные клеточные фрагменты, испускаемые более крупным предшественником нуклеата, мегакариоцитом. В отличие от других миелоидных или лимфоидных предшественников этот последний предшественник обычно находится в костном мозге, но также может быть обнаружен в легких ( Kosaki , 2005).  В ходе эволюции кроветворной системы тромбоциты постепенно приобрели функциональную специализацию в области контроля целостности и восстановления сосудов ( Semple et.al, 2011). Однако, как, 'nj  вероятно, произошло с другими циркулирующими врожденными медиаторами, такими как пентраксины ( Martinez de la Torre et.al., 2010) наследственная связь между восстановлением сосудов и патрулированием (т. е. между гемостазом и иммунитетом) все еще, по-видимому, характеризует биологию тромбоцитов у людей и «верхних» видов.  В окружении поврежденных сосудов развивается трехсторонняя сеть между эндотелием, тромбоцитами и подвижными нейтрофилами ( Maugeri et.al., 2012).   Впоследствии происходят обширные физические и биохимические перекрестные "переговоры" между этими клеточными видами: селектины обеспечивают двойную систему закрепления для подвижных нейтрофилов, поскольку они экспрессируются как эндотелием, так и тромбоцитами ; факторы свертывания крови, появляющиеся  в местах повреждения сосудов, также составляют общую платформу для связывания лейкоцитов и тромбоцитов ; наконец, большое количество мембраносвязанных и растворимых аларминов и иммунных медиаторов (экспрессируемых эндотелием, тромбоцитами и нейтрофилами) вызывают взаимную активацию нейтрофилов и тромбоцитов ( Maugeri et.al., 2009). Примечательно, что хотя сеть тромбоцитов и лейкоцитов уже давно распознается в поврежденных сосудах, в настоящее время все большее число исследований выясняет роль циркулирующих гетеротипических агрегатов в биологии сосудов и воспалении ( Manfredi et.al., 2010). После задействования мембраносвязанных функциональных Toll-подобных рецепторов тромбоциты способствуют защите хозяина, способствуя активации нейтрофилов и NETting ( Clark et.al., 2007) и переносят переносимые с кровью патогены на "иммунные посты" (такие как селезенка), тем самым способствуя их распознаванию и клиренсу иммунными клетками ( Verschoor et.al., 2011). Более того, хотя тромбоциты лишены молекул МНС класса II, они экспрессируют большое количество мембраносвязанных и растворимых стимулирующих молекул, таких как CD154 (  Semple et.al., 2011), и исследования in vivo и in vitro доказали эффективность тромбоцитов в стимулировании Т-клеток. опосредованные ответы ( Iannacone et.al., 2005). 

    Исследования c  помощью прижизненной микроскопии также продемонстрировали способность активированных тромбоцитов восстанавливать свертывание лимфоцитов на высокоэндотелиальных венулах периферических лимфатических узлов у мышей с дефицитом L-селектина ( Diacovo et.al., 1996) , таким образом восстанавливая их восприимчивость к кожной реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной 2,4-динитрофторбензолом ( Ludwig et.al., 2010).  Это взаимодействие с тромбоцитами между лимфоцитами и стенками сосудов, по-видимому, включает как B-, так и T-лимфоциты, включая T-клетки памяти, и, таким образом, может играть роль в поддержании устойчивого воспаления. Более того, селективная способность T-хелперных 1-лимфоцитов (Th1) взаимодействовать с P-селектином была описана в подмножестве T-клеток (  Austrup et.al., 1997), предполагая, что тромбоциты могут активно регулировать характеристики иммунного инфильтрата при хроническом воспалении. Циркулирующие тромбоциты также вооружены множеством других иммунных сигнальных квантов (например, белка группы 1 высокой подвижности (HMGB1), IL1β и многих хемокинов alarmin), а также защитных медиаторов (так называемых тромбоцидинов), которые оказывают действия прямого уничтожения против вторжения бактерий (  Yeaman et.al. 2010; Semple et.al., 2011). 

Известно, что активированные или разрушенные тромбоциты выделяют большое количество биологически активных соединений в кровоток, большинство из которых активно метаболизируются легкими, которые, таким образом, хронически подвергаются воздействию эндогенных токсинов, происходящих из тромбоцитов. В частности, легкие являются основными физиологическими фильтрами для циркуляции 5HT - известного маркера активации тромбоцитов и ключевого игрока в агрегации тромбоцитов ( Nurden , 2011) , чья аберрантная активность в ремоделировании тканей и сосудов хорошо продемонстрирована карциноидным заболеванием сердца ( Palaniswamy et.al., 2012). Чрезмерное циркулирующее 5НТ и содержание дефектных тромбоцитов (т.е. повышенное выделение 5НТ тромбоцитами) наблюдается у пациентов с системной склеродермией ( Klimiuk et.al., 1989)  и другими заболеваниями соединительной ткани.

   Тромбоциты демонстрируют уникальное биологическое поведение, находясь  на перекрестке между сосудистой функцией, врожденным и адаптивным иммунитетом и регуляцией клеточной пролиферации. Следовательно, они также являются новыми участниками патогенеза многих воспалительных заболеваний, в том числе SSc. В настройках SSc тромбоциты обнаруживаются в постоянно активированном состоянии, который тесно связан с сопутствующим наличием поврежденного эндотелия и с широко распространенной активацией врожденной и адаптивной иммунной системы. Как постоянный циркулирующий источник биологически активных соединений тромбоциты способствуют развитию многих характерных явлений SSc, таких как фиброз и нарушение тонуса сосудов (Ramirez G., et.al., 2012). 

Литература

Austrup F., Vestweber D., Borges E., Lohning M., Brauer R., Herz U., Renz H., Hallmann R., Scheffold A., Radbruch A., Hamann A. (1997). P- and E-selectin mediate recruitment of T-helper-1 but not T-helper-2 cells into inflammed tissues. Nature 385 81–83

Biondi M. L., Marasini B., Bianchi E., Agostoni A. (1988). Plasma free and intraplatelet serotonin in patients with Raynaud’s phenomenon. Int. J. Cardiol. 19 335–339

Clark S. R., Ma A. C., Tavener S. A., McDonald B., Goodarzi Z., Kelly M. M., Patel K. D., Chakrabarti S., McAvoy E., Sinclair G. D., Keys E. M., Allen-Vercoe E., Devinney R., Doig C. J., Green F. H., Kubes P. (2007). Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nat. Med. 13 463–469

Diacovo T. G., Puri K. D., Warnock R. A., Springer T. A, von Andrian U. H. (1996). Platelet-mediated lymphocyte delivery to high endothelial venules. Science 273 252–255 

Fontana V., Horstman L. L., Donna E., Dudkiewicz P., Ahn E. R., Ahn Y. S. (2007). Interstitial lung disease (ILD) and severe ITP. Hematology 12 75–80

Friedhoff L. T., Seibold J. R., Kim H. C., Simester K. S. (1984). Serotonin induced platelet aggregation in systemic sclerosis. Clin. Exp. Rheumatol. 2 119–123

Goodfield M. J., Orchard M. A., Rowell N. R. (1988). Increased platelet sensitivity to collagen-induced aggregation in whole blood patients with systemic sclerosis. Clin. Exp. Rheumatol. 6 285–288

Goodfield M. J., Orchard M. A., Rowell N. R. (1993). Whole blood platelet aggregation and coagulation factors in patients with systemic sclerosis. Br. J. Haematol. 84 675–680

Klimiuk P. S., Grennan A., Weinkove C., Jayson M. I. (1989). Platelet serotonin in systemic sclerosis. Ann. Rheum. Dis. 48 586–589

Kosaki G. (2005). In vivo platelet production from mature megakaryocytes: does platelet release occur via proplatelets? Int. J. Hematol. 81 208–219

Lafyatis R., York M. (2009). Innate immunity and inflammation in systemic sclerosis. Curr. Opin. Rheumatol. 21 617–622

Ludwig R. J., Bergmann P., Garbaraviciene J., von Stebut E., Radeke H. H., Gille J., Diehl S., Hardt K., Henschler R., Kaufmann R., Pfeilschifter J. M., Boehncke W. H. (2010). Platelet, not endothelial, P-selectin expression contributes to generation of immunity in cutaneous contact hypersensitivity. Am. J. Pathol. 176 1339–1345

Manfredi A. A., Rovere-Querini P., Maugeri N. (2010). Dangerous connections: neutrophils and the phagocytic clearance of activated platelets. Curr. Opin. Hematol. 17 3–8

Martinez de la Torre Y., Fabbri M., Jaillon S., Bastone A., Nebuloni M., Vecchi A., Mantovani A., Garlanda C. (2010). Evolution of the pentraxin family: the new entry PTX4. J. Immunol. 184 5055–5064

Maugeri N., Baldini M., Ramirez G. A., Rovere-Querini P., Manfredi A. A. (2012). Platelet–leukocyte deregulated interactions foster sterile inflammation and tissue damage in immune-mediated vessel diseases. Thromb. Res. 129 267–27

Maugeri N., Rovere-Querini P., Baldini M., Sabbadini M. G., Manfredi A. A. (2009). Translational mini-review series on immunology of vascular disease: mechanisms of vascular inflammation and remodelling in systemic vasculitis. Clin. Exp. Immunol. 156 395–404

Nurden A. T. (2011). Platelets, inflammation and tissue regeneration. Thromb. Haemost.(Suppl.1) 105 S13–S33

Palaniswamy C., Frishman W. H., Aronow W. S. (2012). Carcinoid heart disease. Cardiol. Rev.

Semple J. W., Italiano J. E., Jr., Freedman J. (2011). Platelets and the immune continuum. Nat. Rev. Immunol. 11 264–274

Verschoor A., Neuenhahn M., Navarini A. A., Graef P., Plaumann A., Seidlmeier A., Nieswandt B., Massberg S., Zinkernagel R. M., Hengartner H., Busch D. H. (2011). A platelet-mediated system for shuttling blood-borne bacteria to CD8alpha+ dendritic cells depends on glycoprotein GPIb and complement C3. Nat. Immunol. 12 1194–120

Yoshizaki A., Komura K., Iwata Y., Ogawa F., Hara T., Muroi E., Takenaka M., Shimizu K., Hasegawa M., Fujimoto M., Sato S. (2009). Clinical significance of serum HMGB-1 and sRAGE levels in systemic sclerosis: association with disease severity. J. Clin. Immunol. 29 180–189

 

 

Категория сообщения в блог: 

Добавить отзыв