Смена антипсихотика

Механизм действия антипсихотиков 

Чем отличается механизм терапевтического действия типичных и атипичных антипсихотиков?

Характерной особенностью антипсихотиков первого и второго поколений является блокирование постсинаптических D2 - рецепторов дофамина для достижения преимущественно положительного симптоматического эффекта, антипсихотики второго поколения, являющиеся антагонистами дофамина и частичными агонистами дофамина, также взаимодействуют с другими рецепторами, возможно, усиливая некоторые аспекты эффективности, но также усложняя профили побочных эффектов и определение схем лечения

К каким последствиям приводит блокада D2 рецепторов? 

Выбор мишени для антипсихотика должен быть тщательно продуман психиатром, поскольку блокада D2 играет роль в регуляции двигательной функции, когнитивных способностей, мотивации и уровня пролактина. Кроме того, антипсихотики второго поколения (SGAs) и антипсихотики первого поколения (FGAs) с низкой эффективностью воздействуют на α-адренергическую, гистаминовую, мускариновую и серотонинергическую системы.

Чем отличается антипсихотики реализующие функции полного от частичного агонистоа рецепторов? 

Помимо занятия рецептора, для прогнозирования терапевтических и побочных эффектов также важна внутренняя активность рецептора в качестве агониста или частичного агониста. Поскольку частичные агонисты дофамина блокируют дофаминовый рецептор, но обеспечивают некоторую агонистическую активность на дофаминовом рецепторе, они могут способствовать повышению активности дофамина в областях с дофаминергической гипоактивностью и снижать риск двигательных побочных эффектов (Lieberman JA., 2004). 

Влияиефармакокинетических и фармакодинамических свойств антипсихотиков на стратегии смены препаратов. 

Почему важно учитывать особенности фармакологической кинетики антипсихотиков? 

Помимо сродства связывания, учет фармакокинетических свойств препарата, таких как абсорбция, распределение и выделение (элиминация), позволяют предвидеть и смягчить побочные эффекты, возникающих при прекращении приема или смене препарата

Абсорбция

В какой степени абсорбция препарата влияет на его побочные эффекты? 

Абсорбция сильно влияет на время ( tmax ) достижения пиковой концентрации ( Cmax ) и может определять время приема дозы, поскольку периферические побочные эффекты тесно связаны со временем достижения пиковых уровней (Loftsson T. et.al., 2015). Снижение пиковых уровней может быть достигнуто путем замедления абсорбции лекарственного средства с помощью таких методов, как разделение дозы, прием с жирной пищей или использование лекарственных форм с пролонгированным высвобождением (Correll CU., et.al., 2010).

Распределение

Какой фактор следует учитывать оценивая возможность быстрого достижения того или иного антипсихотика его целевых рецепторов? 

Распределение лекарственного средства происходит по мере его системной циркуляции по всему организму из плазмы и потенциально в другие ткани. Для эффективности распределение антипсихотиков важно учитывать дополнительный этап пересечения несвязанного лекарственного средства или метаболитов через барьер между кровью и мозгом для достижения целевых рецепторов в головном мозге 

Выведение

Что означает термин "период полувыведения"? 

Период полу-выведения ( t1 /2 ) описывает время, за которое половина количества препарата выводится из организма. В совокупности периоды полувыведения (t 1/2) абсорбции и элиминации определяют момент достижения стационарного состояния препарата, при этом для достижения стационарного состояния требуется примерно в пять раз больше времени полу-выведения. Увеличение дозы во время титрования определяется периодом полувыведения ( t 1/2 ). 

Каким образом можно определить время выведения препараты из плазмы крови?

Если прекращение приема препарата происходит в стационарном состоянии, для выведения препарата из плазмы  требуется в пять раз больше времени полувыведения. 

От чего зависит темп наращивания дозы антипсихотика? 

В то время как для антипсихотиков с более коротким периодом полувыведения ( t 1/2 ) может потребоваться ежедневное увеличение дозы во время начального титрования, для препаратов с более длительным периодом полувыведения (t 1/2 ) может потребоваться более постепенное еженедельное увеличение дозы. 

Почему важно учитывать различия в концентрации активного вещества в крови от начальной дозы до стационарного состояния? 

Примерное снижение концентрации антипсихотиков в плазме после резкого прекращения приема. Correll, C. U. (2025).

При составлении схемы дозирования следует также учитывать различия в концентрации активного вещества в крови от начальной дозы до стационарного состояния. Эти концентрации могут сильно варьироваться, как, например, в случае карипразина, у которого наблюдается пяти-десятикратное увеличение Cmax с первого дня до достижения стационарного состояния , причем изменения для активных метаболитов еще больше (Periclou A, et.al., 2020)/

Какие органы принимают активное участие в элиминации антипсихотика?

Антипсихотики выводятся из кровообращения в виде исходного соединения или метаболитов путем экскреции, как правило, через почки или печень. Механизм клиренса антипсихотика является важным фактором при выборе антипсихотика и дозировки для пациентов с известной почечной или печеночной недостаточностью. 

Почему при определении концентрации антипсихотика в крови надо всегда оценивать и уровень его метаболитов? 

Следует учитывать потенциальную биологическую активность метаболитов препарата, поскольку метаболиты могут иметь относительно длительный период полу-выведения и аналогичную фармакологическую активность, как и их исходное соединение, например , основные метаболиты карипразина (десметилкарипразин и дидесметилкарипразин).

Какой фактор определяет  скорость метаболизма антипсихотика?

В процессе выведения происходит метаболизм препарата и он расщепляется на более мелкие метаболиты с различными химические характеристики. Если одновременно принимается другой препарат, который ускоряет, замедляет или активирует ферменты метаболизма необходима корректировка дозы антипсихотика. Это особенно важно для препаратов, влияющих на семейство ферментов цитохрома P450 (CYP). Например, следует избегать одновременного применения карипразина или оланзапина с сильными индукторами CYP3A4. Также требуется увеличение или уменьшение дозы антипсихотика , если он применяется одновременно с другими ингибиторами или индукторами CYP того же типа (Caplyta., et.al., 2023). 

Синдром отмены

В каких случаях повышается риск возникновения синдрома отмены при смене антипсихотиков?

Переход от антипсихотиков с более коротким периодом полу-выведения к антипсихотикам с более длительным периодом полу-выведения, а также переход от полных к частичным агонистам рецепторов дофамина, гистамина, а ацетилхолина может привести к синдрому отмены или рикошету. Эффекты рикошета не наблюдаются при переходе на антагонист с более высоким сродством, который вытеснит антагонист с более низким сродством, независимо от стратегии переключения антипсихотиков. 

К чему приводит резкое прекращение приема антипсихотика?

Резкое прекращение приема антипсихотика способствуют быстрому уменьшению побочных эффектов, но сопряжено с более высоким риском возникновения симптомов отмены. Аналогично, резкой начало приема антипсихотика даже в терапевтической дозе или быстрая скорость титрования до этой дозы связаны с более быстрым купированием симптомов, но способно привести к большему количеству побочных эффектов.

Побочные эффекты терапии антипсихотиками как причина смены антипсихотика

О чего зависит спектр побочных эффектов антипсихотиков?

Различия в профиле связывания антипсихотиков с различными типами рецепторов, включая дофаминергические, гистаминовые, серотонинергические, α-адренергические и мускариновые, могут использоваться для прогнозирования профилей побочных эффектов 

Какие побочные эффекты антипсихотиков чаще всего приводят к плохому соблюдению режима терапии? 

Соблюдение режима терапии антипсихотиками во много зависит от побочных эффектов, таких как двигательные нарушения, седация, сексуальная, метаболическая дисфункции и увеличение веса. В целом, у антипсихотиков первого поколения (FGA) все же наблюдается более высокая частота рецидивов и общая частота неудач лечения, чем у антипсихотиков второго поколения (SGA). Cовместное принятие решений пациентом и врачом может повысить приверженность лечению и улучшить состояние пациента. 

Улотаронт

Какой механизм действия  нового препарата для лечения шизофрении - улотарант? 

Улотаронт — это новый препарат, проходящий испытания для лечения шизофрении. Улотаронт действует как агонист рецептора 1, ассоциированного со следовыми аминами (TAAR1), и рецептора серотонина 1A (5-HT1A), обладая высокой аффинностью к TAAR. В отличие от большинства антипсихотиков, блокирующих рецепторы дофамина в головном мозге, улотаронт действует по другому механизму. Эти новые мишени помогают уменьшить как галлюцинации, так и негативные симптомы, такие как социальная изоляция и отсутствие мотивации, с меньшим количеством побочных эффектов.  Более высокие дозы — особенно около 100 мг — ослабляют симптомы шизофрении без увеличения рисков для безопасности. Предполагают, что улотаронт - новый и более безопасный вариант лечения для людей с шизофренией, и помогают врачам выбрать наиболее эффективную дозу.

Литература

Caplyta. Prescribing information. Intra-Cellular Therapies Inc.; 2023.

Correll CU. From receptor pharmacology to improved outcomes: individualising the selection, dosing, and switching of antipsychotics. Eur Psychiatry J Assoc Eur Psychiatr. 2010;25(Suppl 2):S12-21.

Correll, C. U. (2025). Strategies for Switching between Oral Postsynaptic Antidopaminergic Antipsychotics in Patients with Schizophrenia: A Systematic Review: CU Correll. CNS drugs, 39(10), 913-935.

Lieberman JA. Dopamine partial agonists: a new class of antipsychotic. CNS Drugs. 2004;18:251–67.

Loftsson T. Essential pharmacokinetics: a primer for pharmaceutical scientists. New York: Academic Press; 2015.

Periclou A, Willavize S, Jaworowicz D, et al. Relationship between plasma concentrations and clinical effects of cariprazine in patients with schizophrenia or bipolar mania. Clin Transl Sci. 2020;13:362–71