Нет большой необходимости в назначении больным шизофрении нейролептиков на длительный срок
Индексы и показатели показывают существенное, но незначительное превосходство нейролептиков над плацебо, поэтому нередко отмена нейролептиков представляется для врача и пациента важной целью оказания помощи последнему .
Мы рассмотрим с читателем моего Блога отмену наиболее эффективного препарата для лечения шизофрении - клозапина . В то время как гиперболическое снижение дозы рекомендуется для предотвращения симптомов отмены при приеме многих психиатрических препаратов, особенно , нейролептиков неясно, снижает ли это риск холинергического рикошета, вызванного клозапином.
Клозапин
Клозапин — дибензодиазепиновый антипсихотик, впервые разработанный в 1959 году . Это единственный эффективный метод лечения шизофрении, резистентной к терапии и наиболее эффективный метод лечения шизофрении в целом. Однако в определенных клинических ситуациях, таких как появление серьезных побочных эффектов, необходимо отменить клозапин , при этом частота отмены колеблется от 16% до 66%. Прекращение лечения клозапином представляет собой особую проблему из-за риска рецидива психоза, а также развития симптомов отмены. Несмотря на эти проблемы для клинициста, в настоящее время нет официального руководства по безопасному прекращению приема клозапина.
Вообще я неохотно начинаю лечение больных нейролептиками , особенно, клозапином из-за опасений, что после начала лечения прекращение лечения опасно и трудно поддается лечению. В отличие от начала приема клозапина, существует очень мало рекомендаций по безопасному прекращению приема клозапина.
Варианты отмены нейролептика по клиническим показаниям
Экстренная отмена нейролептика
Перед врачом , решившимся на отмену антипсихотиков встают вопросы по (1) минимизации риска синдрома отмены, (2) управлению явлениями отмены и (3) началу альтернативного лечения после прекращения приема определенного нейролептика. Экстренная отмена нейролептика обычно показана, когда у пациентов возникают потенциально опасные для жизни побочные эффекты, такие как агранулоцитоз, миокардит или злокачественный нейролептический синдром, кишечная непроходимость, удлинение интервала QTc (>500 мс).
В некоторых ситуациях антипсихотик можно возобновить после того, как клиническая проблема разрешилась или была смягчена
Плановая отмена нейролептика
.Примеры случаев, когда прием нейролептика может быть отменен по выбору, включают непереносимые (но не угрожающие жизни) побочные эффекты, отсутствие ответа на лечение, предпочтение пациента и плохую приверженность лечению. В отличие от прекращения приема клозапина в экстренных случаях плановое прекращение обычно предусматривает период консультаций, сбора информации и подготовки, а также возможность более постепенного прекращения приема нейролептика.
Отмена нейролептика после выздоровления
В некоторых случаях прием нейролептика можно прекратить после достижения полного выздоровления.
Основные феномены отмены нейролептиков
Прекращение приема нейролептиков у пациентов с шизофренией связано с повышенным риском рецидива психотических симптомов. Это особенно проблематично у пациентов с резистентной к лечению шизофренией, поскольку эффективность большинства антипсихотических препаратов маловероятна, особенно, после отмены клозапина. Кроме того, клозапин может быть связан с рядом симптомов отмены. К ним относятся кататония, нарушение сна, спутанность сознания, вегетативная дисфункция, нервно-мышечные и желудочно-кишечные симптомы, а также психотические симптомы, которые могут быть хуже основного состоянияНедавнее международное исследование по фармаконадзору показало, что на симптомы отмены приходится значительная часть всех побочных реакций, связанных с приемом клозапина.
Гиперболическая отмена нейролептиков рекомендуется для снижения риска рецидива. Это включает в себя снижение доз на все более мелкие приращения, что позволяет более линейное снижение блокады рецепторов. Пациенты с резистентной к лечению шизофренией подвержены усилению симптомов психоза.
Абстинетный синдром
Термин «психоз, связанный с абстиненцией» используется для описания быстрого возникновения психоза, возникающего в подгруппе пациентов при прекращении приема нейролептиков. По оценкам, распространенность психоза, связанного с отменой, после резкого прекращения приема клозапина достигает 20%. В ранних проспективных исследованиях по отмене клозапина без перехода на альтернативный антипсихотик сообщалось, что обострения психотических симптомов обычно возникали в течение 7–14 дней, и в некоторых случаях могли быть более тяжелыми, чем симптомы до начала приема клозапина. Отсутствуют данные о том, как следует прекратить прием клозапина для снижения риска психоза, связанного с отменой, поскольку на сегодняшний день ни в одном исследовании не проводилось прямого сравнения эффектов различных режимов отмены. Тем не менее, последовательный вывод состоит в том, что резкая отмена клозапина связана с большей вероятностью психоза, связанного с отменой. Следовательно, клозапин следует отменять постепенно, за исключением случаев, когда есть клиническая необходимость в резком прекращении приема (например, немедленный опасный для жизни побочный эффект).
"Холинергический рикошет"
В литературе сообщалось о холинергических симптомах, обычно называемых «холинергическим рикошетом» , после резкой и постепенной отмены нейролептиков, в частности, клозапина. Холинергический рикошет также связан с рядом других препаратов, действующих на центральную нервную систему, с антихолинергическими эффектами, таких как трициклические антидепрессанты и лекарства от болезни Паркинсона, включая корректоры экстрапирамидных побочных эффектов нейролептиков. В большинстве случаев симптомы холиергического рикошета появляются в течение нескольких дней и продолжаются в течение нескольких недель. Психопатологические синдромы холинергического рикошета включают возбуждение, делирий и галлюцинации, в то время как соматические симптомы включают рвоту, диарею, головную боль, потливость, дистонию и дискинезии.
Механизмы холинергического рикошета
Описаны симптомы холинергического рикошета после прекращения приема клозапина в дозах всего 50 мг в сутки. Данные небольшого проспективного исследования показывают, что распространенность симптомов отмены холинергических средств после резкой отмены клозапина может достигать 50%. Наиболее вероятным механизмом холинергического рикошета является активация мускариновых ацетилхолиновых рецепторов нейролептиком , что приводит к сверхчувствительности после прекращения приема препарата. Клозапин имеет большее сродство к мускариновым рецепторам, чем другие нейролептики с антихолинергическими свойствами, такие как оланзапин и кветиапин.Это может объяснить, почему переход с клозапина на эти нейролептики, по-видимому, не предотвращает симптомы отмены холинергических препаратов.
Механизмы двигательных нарушений при отмене нейролептиков
Острые двигательные расстройства после отмены клозапина, в частности экстрапирамидные симптомы, могут быть связаны с дисбалансом ацетилхолина и дофамина в базальных ганглия, хотя постулируются и другие механизмы. Пациенты, перенесшие экстрапирамидную симптоматику при приеме других нейролептиков, по-видимому, подвергаются особому риску. Сообщалось об экстрапирамидной симптоматики в течение двух недель после прекращения приема клозапина, и они могут сосуществовать с другими симптомами холинергического рикошета. Данные клинических случаев свидетельствуют о том, что острые двигательные расстройства могут возникать с большей вероятностью при одновременной отмене других антихолинергических средств
Стратегии снижения риска симптомов отмены холинергических препаратов
Холинергический рикошет, вызванный клозапином, широко не изучался, и доказательства ограничены сообщениями о клинических случаях и сериями случаев. Например, неясно, связан ли риск симптомов отмены холинергических препаратов с продолжительностью лечения клозапином. Небольшая серия случаев позволяет предположить, что пациенты, получавшие лечение препаратами с антихолинергическими свойствами, такими как трициклические антидепрессанты и лекарства от болезни Паркинсона, во время отмены клозапина могут быть менее восприимчивы к холинергическому рикошету. Имеются минимальные данные об оптимальной схеме прекращения приема клозапина, чтобы избежать холинергического рикошета. Хотя в настоящее время рекомендуется постепенно снижать дозу клозапина в течение по крайней мере 1-2 недель. Были случаи холинэргического рикошета , когда пациенты прекращали прием клозапина по этому режиму, поэтому следует рассмотреть более постепенный режим снижения дозы. Кроме того, более низкие дозы клозапина, по-видимому, не предотвращают возникновение холинэргического рикошета.
В то время как гиперболическое снижение дозы рекомендуется для предотвращения симптомов отмены при приеме других психиатрических препаратов, неясно, снижает ли это риск холинергического рикошета, вызванного клозапином. Точно так же клиническая польза профилактических антихолинергических препаратов остается неизвестной. Однако оптимальный препарат, доза и продолжительность остаются неизвестными.
Если необходимо резкое прекращение приема клозапина, современная литература предполагает, что антихолинергические препараты могут предотвратить или уменьшить тяжесть холинергического рикошета. В сообщениях о случаях была обнаружена связь между тригексифенидилом, бензтропином и бипериденом и улучшением симптомов холинэргического рикошета, вызванных клозапином. При рассмотрении антихолинергических препаратов также важно учитывать клинические факторы, такие как холинергическая нагрузка, склонность к зависимости и противопоказания, такие как глаукома.
Ретроспективные данные свидетельствуют о том, что повторное назначение клозапина эффективно при лечении холинергического рикошета. В одной серии случаев повторного введения клозапина в относительно низких дозах (25–50 мг в день) было достаточно для улучшения симптомов.
Кататония в структуре синдрома отмены нейролептиков
Кататония представляет собой психомоторное расстройство, характеризующееся ступором, застыванием в определенных позах и эхо-феноменами и, как полагают, возникает из-за гипоактивности гамкергической системы. Сообщалось о кататонии у части пациентов, резко прекративших прием нейролептиков , и, хотя считается, что она возникает редко, частота ее возникновения неизвестна. В основном это наблюдалось у пациентов без кататонии в анамнезе, которые лечились клозапином в течение нескольких лет, при этом симптомы появлялись в течение недели после отмены. Кататония не связана с отменой других нейролептиков, но наблюдается после отмены бензодиазепинов. Сходство между прекращением приема клозапина и бензодиазепинов, провоцирующим кататонию, предполагает возможную общую патофизиологию, опосредованную эффектами ГАМК ( GABA). Хотя известно, что бензодиазепины непосредственно модулируют ГАМКергическую систему, было показано, что длительное применение клозапина косвенно приводит к адаптации ГАМКергических рецепторов и снижению ГАМКергических эффектов.
Стратегии снижения риска и лечения кататонии, вызванной отменой нейролептика
Кататония, вызванная отменой клозапина, широко не изучалась, и поддержка конкретных стратегий лечения ограничена сообщениями о случаях и сериями случаев. Основываясь на косвенных доказательствах других симптомов, связанных с отменой клозапина, по возможности следует избегать резкого прекращения приема клозапина. В ситуациях, когда возникает кататония, повторное назначение клозапина связано с наибольшим улучшением симптомов. Кроме того, есть сообщения о клинических случаях, свидетельствующие об эффективности бензодиазепинов у некоторых пациентов .однако эффекты кажутся более скромными, чем при других причинах кататонии. Было показано, что электросудорожная терапия (ЭСТ) эффективна в некоторых случаях кататонии, вызванной отменой клозапина, однако во всех случаях, о которых сообщалось до настоящего времени, попытки повторного начала приема клозапина не предпринимались.
Чем заменить нейролептик ?
Несмотря на наличие данных, подтверждающих превосходство клозапина над другими нейролептиками, эмпирических данных о том, какой антипсихотик следует использовать после прекращения приема клозапина, недостаточно. Прямых исследований потенциальных альтернативных методов лечения не публиковалось. Одно рандомизированное клиническое исследование показало, что переход с клозапина на зотепин приводит к ухудшению симптомов по сравнению с продолжением приема клозапина. Единственное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование показало, что после резкой отмены клозапина введение оланзапина снижает риск психоза, связанного с отменой, в течение 3–5 дней после отмены по сравнению с плацебо
. Исследование национального регистра Финляндии показало, что самый низкий риск госпитализации в психиатрическое отделение и смертности связан с повторным началом приема клозапина с последующим переходом на оланзапин. Аналогичным образом, исследование национального реестра Нидерландов показало, что повторное начало приема клозапина было связано с самым низким риском неэффективности лечения с последующим переходом на оланзапин или рисперидон. Хотя молекулярная структура оланзапина наиболее близка к клозапину среди антипсихотиков, открытые исследования неизменно показывают, что переход с клозапина на оланзапин приводит к повышенному риску рецидива, особенно при резком переходе. При переходе с клозапина на другой антипсихотик история лечения пациента может указывать на то, что какие-либо предшествующие нейролептики были клинически эффективны. Хотя клозапин обычно вводят из-за отсутствия ответа на лечение другими нейролептиками, оценка ответа часто затруднена и может быть затруднена субтерапевтическими уровнями в плазме (например, в результате плохой приверженности, использования низких доз или быстрого метаболизма). или незаконное употребление психоактивных веществ.
Быстрая или медленная отмена ?
На сегодняшний день исследования, как правило, сосредоточены на быстром переходе с клозапина на другие нейролептики, поэтому нельзя исключать роль психотических симптомов, связанных с отменой. В одном испытании, в котором была предпринята попытка постепенного снижения дозы нейролептиков, у пациентов с первым эпизодом психоза, которым дозу постепенно снижали или прекращали, наблюдалась более высокая частота рецидивов по сравнению с пациентами, продолжавшими принимать ту же дозу в краткосрочной перспективе. Однако в долгосрочной перспективе у этих пациентов не наблюдалось ухудшения симптомов и даже наблюдалось большее социальное выздоровление. Таким образом, для части пациентов возможно постепенное снижение дозы клозапина без необходимости назначения альтернативного антипсихотического препарата.
Признание того, что резкое прекращение приема может привести к симптомам отмены, привело к рекомендации постепенного снижения дозы в 1995 г., а последующие руководящие документы рекомендовали прекращение приема в течение одной-двух недель. Тем не менее, есть основания полагать, что этот период снижения может быть слишком коротким.
Купирование рецидив психоза, возникшего на фоне отмены нейролептика
Возобновление приема клозапина является наиболее эффективным средством предотвращения психоза, связанного с отменой. Уровни в плазме могут быть особенно информативными для обеспечения достижения терапевтических уровней.
Защита от обострений психоза после отмены нейролептика с помощью других препаратов
Исследования, оценивающие лекарства, которые можно использовать вместе с нейролептиками для снижения риска психоза, связанного с отменой после отмены последних , немногочисленны, и нет никаких конкретных лекарств, лицензированных для этой цели. Однако есть некоторые свидетельства того, что антагонисты серотониновых рецепторов и рецепторов глутамата могут быть полезны. Небольшое открытое исследование показало, что ципрогептадин вместе с антипсихотическими препаратами был связан с более низкой частотой психоза, связанного с отменой. Другое небольшое открытое исследование показало, что пимавансерин, лицензированный для лечения психозов при болезни Паркинсона, является эффективным дополнением к антипсихотикам у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. Имеются также данные небольшого ретроспективного исследования о том, что антихолинергические препараты связаны со сниженной вероятностью рецидива психоза у пациентов, резко прекративших прием клозапина. Тем не менее, общие доказательства того, что усиление антипсихотиков антагонистами серотониновых рецепторов или антихолинергическими препаратами снижает риск психоза, связанного с отменой, ограничены.
Рекомендации по ведению психоза, связанного с отменой нейролептика
1. Избегайте резкого прекращения приема клозапина, чтобы свести к минимуму риск психоза, связанного с отменой нейролептика
2. Стремитесь к гиперболической отмене. При плановой остановке скорость гиперболической отмены следует титровать до скорости, с которой пациент может терпеть, путем совместного принятия решений.
3. Если возможно, возобновите прием того нейролептика, на котором шло лечение , а не переходите на другой нейролептик.
4. Если повторное назначение нейролептика невозможно, рассмотрите возможность возобновления приема антипсихотических препаратов, которые ранее были эффективными или частично эффективными.
5. При отсутствии в анамнезе предшествующего эффективного лечения нейролептиками рассмотрите возможность перехода на атипичный антипсихотик в соответствии с установленными рекомендациями (например, Руководство по назначению Модсли) и принимая во внимание факторы пациента.
6. При переходе на другой антипсихотик стремитесь к постепенному снижению дозы, принимая во внимание потенциальные эффекты лекарственного взаимодействия.
7. При переходе на другой антипсихотик рассмотрите возможность измерения уровня нейролептика в крови, чтобы убедиться, что он находится в терапевтическом диапазоне.
8. Рассмотрите возможность усиления нейролептиков антагонистами серотониновых рецепторов или антихолинергическими препаратами, чтобы снизить риск рецидива психоза.
Добавить комментарий