Соматостатин - это пептид, экспрессируемый во многих органах. В мозге соматостатин (также известный как фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина и часто сокращенно обозначаемый как SST, SRIF или SOM) действует как модулирующий и ингибирующий нейропептид, который локализуется совместно с гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК) и участвует в регулирование множества аспектов физиологических и поведенческих стрессовых реакций, в том числе ингибирование высвобождения гормонов гипоталамуса, выход сигналов из центрального ядра миндалины и интеграция кортикальной локальной цепи сенсорного ввода.
Почти 10% всех посещений врача обычной поликлиники связаны с депрессией , но только у 30% пациентов с аффективными расстройствами достигается ремиссия при первоначальном лечении. Пациенты с большим депрессивным расстройством (MDD) показывают пониженные уровни соматостатина в спинномозговой жидкости (CSF). Было обнаружено, что данные о низком уровне соматостатина CSF значительно коррелируют с повышенным уровнем кортизола в моче у пациентов с MDD. Это согласуется с измененной функцией оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA), описанной у некоторых пациентов с депрессией .
Представляет интерес литература по дефициту соматостатина - ингибирующего и модулирующего нейропептида, при глубокой депрессии и других психоневрологических расстройствах, которые также включают и аффективные расстройства. Тот факт, что дефицит соматостатина часто наблюдается при неврологических расстройствах, предполагает избирательную клеточную уязвимость соматостатин-экспрессирующих нейронов. Очевидно , что определенную роль в этом процессе играют потенциальные клеточные факторы, опосредующие эти изменения, в том числе окислительный стресс, вызванный оксидом азота, митохондриальная дисфункция, выраженный воспалительный ответ, острая потребность в нейротрофической среде и общие процессы старения. Создается впечатление, что что дефицит соматостатина играет центральную роль в кортикальном дефиците локальной тормозной цепи, приводящий к аномальной активности кортиколимбической сети и клиническим симптомам аффективнеого расстройства при психоневрологических расстройствах.
Исследования на больных выявили регионоспецифический дефицит соматостатина у пациентов с большим депрессивным расстройством , включая подавление экспрессии гена соматостатина в дорсолатеральной префронтальной коре (dlPFC), субгенуальной передней поясной извилине коры (sgACC) и миндалине. Кроме того, два пептида, совместно локализованные с соматостатином: нейропептид Y и кортизатин, были значительно подавлены у пациентов с MDD.Эти три нейропептида (соматостатин, нейропептид Y и кортизатин) являются маркерами гамкергических нейронов, которые специфически нацелены на дендритный компартмент пирамидальных клеток и которые необходимы в стробирования входящей сенсорной информации. Другие типы маркеров GABAergic клеток, такие как парвальбумин и холецистокинин, в основном не связаны с MDD.
Интересно отметить , что этот дефицит соматостатина был систематически более устойчивым у женщин , что согласуется с повышенной уязвимостью женщин к развитию большому депрессивному расстройству и предполагает, что низкий соматостатин может представлять собой молекулярный коррелят полового диморфизма уязвимости к депрессии и отвечает за нарушение регуляции. Эти результаты также согласуются с более ранними исследованиями показывающими снижение количества кальбиндин-позитивных клеток при MDD.
Дефицит соматостатина при шизофрении демонстрируется снижением соматостатина в CSF, снижением экспрессии гена соматостатина в dlPF, а также снижением количества и плотности соматостатин-экспрессирующих нейронов в гиппокампе , каудальной энторинальной коре и парасубикулуме. Изменения в соматостатине также обнаруживаются при биполярном расстройстве, которое клинически характеризуется колебаниями настроения. Исследования на больных с биполярным расстройством указывают на снижение клеточной плотности соматостатина в каудальной энторинальной коре и парасубикулуме, сниженным количеством соматостатин-экспрессирующих нейронов в гиппокампе . Кроме того, у пациентов с биполярным расстройством наблюдается повышенный соматостатин CSF во время маниакальных состояний.
Снижение в CSF соматостатина и снижение иммунореактивности соматостатина по кортикальным и подкорковым областям включая височную кору, лобную кору и гиппокамп имеет место у пациентов с болезнью Альцгеймера. Снижение в CSF соматостатина, снижение иммунореактивности соматостатина и сайтов связывания также наблюдаются в височной коре и лобной коре пациентов с болезнью Паркинсона. Примечательно, что снижение соматостатина CSF при болезни Паркинсона, по-видимому, необратимо.
Создается впечатление, что дефицит соматостатина является распространенным нейрохимическим и молекулярным признаком у больных с психоневрологическими расстройствами, независимо от их категориального диагноза.
Соматостатин представляет собой модуляторный нейропептид, который синергизирует с GABA-опосредованным ингибированием и который специфически нацелен на дистальный дендритный компартмент пирамидных нейронов в локальных цепях нейронов коры. Соматостатин ингибирует высвобождение многих гормонов из гипоталамуса, включая кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH). Продукт гена соматостатина состоит из 14 или 28 аминокислотных остатков. Обе формы соматостатина, соматостатин-14 и соматостатин-28, генерируются тканеспецифическим посттрансляционным процессингом пре-про-соматостатина пептида из 116 аминокислот. Соматостатин-14 преимущественно вырабатывается в центральной нервной системе (ЦНС), а также во многих периферических органах. Соматостатин-28 в основном синтезируется по желудочно-кишечному тракту 5'-восходящая последовательность гена соматостатина содержит элемент ответа циклического АМФ (CRE). Таким образом, экспрессия соматостатина преимущественно изменяется различными стрессорами, например , такими как судороги.
Соматостатин, кортизатин и их рецепторы являются тесно переплетенными системами. Обладая высокой структурной гомологией с соматостатином, користатин связывается со всеми подтипами рецепторов соматостатина и, как известно, регулируется транскриптами BDNF , экспрессирующими экзон IV. Тем не менее, в отличие от соматостатина, корстататин связывается с дополнительными рецепторами (например, рецептором 1а, стимулирующим гормон роста и рецептором MAS2 связанным с геном X2) и обладает различными физиологическими свойствами (например, активация катион-селективных токов, не реагирующих на соматостатин, что позволяет предположить, что соматостатин и кортизатин могут вносить вклад в регуляцию в интегрированном, но дифференцированном режиме. Внутриклеточный путь соматостатина сигнализации в сочетание со всеми пять соматостатином рецепторов подтипа (SST 1 - 5 ) через активацию ингибирующего белка G (Gi) и последующее ингибирование аденилатциклазов приводит к снижению уровней цАМФа, активации фосфотирозинового фосфатаза, и модуляции митоген-активируемых протеинкиназ и фосфолипазы С.
Потенциал использования аналогов соматостатина в качестве лечения в ЦНС появляется при лечении эпилепсии, боли и головных болей. Несколько фармакологических исследований подтверждают роль соматостатина в регуляции аффекта..
Добавить комментарий