В психиатрии нарушение регуляции сна часто встречается у пациентов, страдающих шизофренией , манией, депрессией, делирием, выссказывающим суицидальные идеи, психическими расстройствами с раздражительностью, бредом, возбуждением, агрессией и другими нарушениями психической сферы. Седативный эффект и сонливость, ведущие к полноценному сну, обладают нейропротективным действием, и растущий интерес к повторному использованию нейролептиков в онкологии и инфекционных заболеваниях удовлетворяет неудовлетворенную клиническую потребность в медицинских науках и уходе за пациентами ( Koyanagi and Stickley, 2015 ; Laskemoen et al., 2019). Наиболее полное на сегодняшний день исследование, специально посвященное оценке сонливости при приеме нейролептиков, было проведено Фангом и его коллегами и включало 12 соединений ( Fang et al., 2016 ). В этом исследовании, в котором оценивался абсолютный риск увеличения сонливости, было показано, что клозапин классифицируется как препарат с повышенной сонливостью, в то время как оланзапин, перфеназин, кветиапин, рисперидон и зипразидон классифицировались как сонливость средней степени, и, наконец, азенапин, арипипразол, карипразин, луразидолин, галопериодон, и палиперидон были отнесены к соединениям с низкой сонливостью ( Fang et al., 2016 ). На сегодняшний день наиболее всесторонним исследованием, оценивающим седативный эффект, является сетевой метаанализ, проведенный Ханом и его коллегами, который показал, что из тридцати двух антипсихотических препаратов зуклопентиксол имеет самый высокий риск седации ( Huhn et al., 2019).
Первоначально нейролептики назывались "основными транквилизаторами", поскольку эти соединения оказались "успокаивающими" при лечении психоза, мании, возбуждения и агрессии, а также имели, как основной фармакодинамический результат - седативный эффект и сонливость ( Welsh, 1964 ). И , действительно, оказалось, что основные транквилизаторы модулируют моноаминергические мишени, включая адренергические, норадренергические, дофаминергические, гистаминергические и серотонинергические рецепторы, вызывая седативный эффект и сонливость.
Следующие три антипсихотических соединения были наименее связаны с седативным действием и сонливостью (ROR крестики 2): прохлорперазин ( n = 202) ROR = 1,4 (95% ДИ, 1,2–1,6), палиперидон ( n = 641) ROR = 1,9 (95% CI). 1,8–2,0) и арипипразола лауроксил ( n = 36) ROR = 2,1 (95% ДИ 1,5–3,0). Следует отметить, что, как и лекарственная форма галоперидола в виде таблеток, лекарственная форма в виде таблеток арипипразола имела более сильную связь с седативным действием и сонливостью ( n= 2647) ROR = 3,7 (95% ДИ, 3,6–3,9) по сравнению с инъекционными препаратами длительного действия двух соединений. В целом, типичные (ROR = 5,05 [95% ДИ, 4,97–5,12]) нейролептики имели более сильную связь с седативным действием и сонливостью по сравнению с атипичными (ROR = 4,65 [95% ДИ, 4,47–4,84]) антипсихотиками.
Зуклопентиксол из всех нейролептиков наиболее тесно связан с седацией и сонливостью, а инъекция галоперидола деканоата длительного действия (LAI) не связан с седацией и сонливостью. Кроме того, среди атипичных антипсихотических препаратов тиаприд и азенапин были двумя главными соединениями, наиболее сильно связанными с сонливостью. Типичные нейролептики представляют собой лиганды, которые преимущественно связываются с дофаминовыми D2-рецепторами, тогда как атипичные нейролептики представляют собой лиганды с более высоким сродством связывания с различными подтипами серотониновых 5-HT рецепторов и могут быть дихотомизированы с использованием отношения сродства связывания 5-HT2 к дофаминовому D2.
Биомаркеры нейролептиков
Исследования с использованием электроэнцефалографического картирования мозга демонстрируют, что нейролептики связаны с дельта-диапазоном частот и медленным сном через серотониновые 5-HT2A и 5-HT2C рецепторы. Следует отметить , что другие исследования трансляционных биомаркеров, использующие предымпульсное торможение, показали, что лишение сна вызывает "искажение восприятия" (например, слуховые галлюцинации), когнитивную дезорганизацию и ангедонию у здоровых взрослых людей.
Нейролептики защищают от ковида
Зуклопентиксол, нейролептик с сильнейшей ассоциацией с седативным действием и сонливостью, появился как соединение, которое демонстрирует in vitro ингибирование патогена тяжелого острого респираторного коронавируса 2 (SARS-CoV-2), вызывающего новое коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19). ( Боччи и др., 2020 ). В недавней обзорной статье сообщалось, что тиоридазин, флуфеназин, перфеназин, хлорпромазин, прохлорперазин ингибируют РНК-вирусы, поскольку эти фенотиазины ингибируют слияние клеток с клетками, репликацию вирусов, клатрин-зависимый эндоцитоз и проникновение в клетки. Dyall и его коллеги сообщили, что трифлупромазин подавляет коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) и SARS-CoV-1 ( Dyall et al., 2014).
Нейролептики препятствуют прогрессированию рака
С помощью того же механизма в другом исследовании описано, что флуфеназин подавляет метастазирование в легкие, метастазы в кости и метастазирование меланомы в мозг за счет механизма остановки клеточного цикла в фазе G0 / G1 и митохондриально-зависимого внутреннего апоптоза, а также рост тройного отрицательного рака груди, а также метастазирование в легкие и мозг на модели подкожного ксенотрансплантата. Другой фенотиазин, перфеназин, ингибирует рост рака эндометрия, устойчивого к рецепторам прогестерона. Описаны противораковые свойства нейролептиков, в частности типичных нейролептиков, которые связаны со свойствами антагониста дофаминовых D2-рецепторов, которые нарушают важные метаболические процессы в опухолях и раковых клетках ( Weissenrieder et al., 2019 ). Исследователи из Франции сообщили, что хлорпромазин, производное метиленового синего, ингибирует SARS-CoV-2 in vitro, и другие исследования показали клиническую пользу хлорпромазина при наиболее инвазивной глиальной опухоли, астроцитоме IV степени, мультиформной глиобластоме. Метиленовый синий, первое синтетическое соединение в медицине, обладает противомалярийными свойствами, свойствами против SARS-Cov-2, и недавнее исследование показало, что это соединение обладает нейрозащитными свойствами. Другие усилия по перепрофилированию лекарств выявили галоперидол, типичный антипсихотик, который является лигандом рецепторов сигма-1 и сигма-2, также ингибирует SARS-Cov-2 in vitro ( Gordon et al., 2020 ).
Нейролептики и антидепрессанты
Антипсихотические препараты все чаще используются для усиления антидепрессантов. Классическим примером является комбинация оланзапина / флуоксетина, одобренная для лечения устойчивой к лечению депрессии и биполярной депрессии ( Eli Lilly and Company, 2018 ). Флуоксетин является сильным ингибитором CYP2C19 и CYP2D6 и увеличивает кривую зависимости площади от концентрации-времени (AUC) чувствительных субстратов CYP2C19 или CYP2D6 более чем в 5 раз. Более того, метаболиты энантиомера флуоксетина ( R ) -норфлуоксетин и ( S ) -норфлуоксетин вызывают зависящее от времени ингибирование CYP3A4 (Ki = 8 мкМ) и CYP2C19 (Ki = 7 мкМ), соответственно, и, как было показано, ингибируют SARS-Cov-2. Оланзапин является субстратом CYP1A2, и его не следует назначать с сильными ингибиторами CYP1A2, чтобы избежать чрезмерного увеличения AUC и Cmax. Например, флувоксамин является сильным ингибитором CYP1A2 и CYP2C19 и может привести к лекарственному взаимодействию, увеличивающему AUC азенапина, хлорпромазина, клозапина, оланзапина и тиотиксена.Среди нейролептиков: арипипразол, брекспипразол и кветиапин также используются в качестве дополнительных антидепрессантов. И арипипразол, и брекспипразол являются субстратами CYP2D6 и могут привести к лекарственному взаимодействию (DDI) в сочетании с флуоксетином, пароксетином, сертралином, бупоприоном и дулоксетином, поскольку антидепрессанты являются ингибиторами CYP2D6.
Помимо того, что кветиапин показан пациентам с диагнозом шизофрения, кветиапин показан пациентам с диагнозом маниакальные эпизоды биполярного расстройства I типа, а также в качестве монотерапии при биполярной депрессии. Кроме того, кветиапин биотрансформируется CYP3A4 в норкветиапин, который имеет умеренное сродство связывания с переносчиком норэпинефрина (Ki = 12 нМ), как это обнаруживается в некоторых традиционных антидепрессантных соединениях. Полезно знать, что сильные ингибиторы CYP3A4 включают: боцепревир, кобицистат, кларитромицин, данопревир и ритонавир, элвитегравир и ритонавир, грейпфрутовый сок, индинавир и ритонавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир и ритонавир и ритонавир ( дасабувир), позаконазол, ритонавир, саквинавир и ритонавир, телапревир, типранавир и ритонавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол, иделалисиб, нефазодон и нелфинавир. . Кроме того, список известных сильных и умеренных индукторов CYP3A4 включает: апалутамид, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифампин, зверобой, бозентан, эфавиренц, этравирин, фенобарбитал и примидон.
Добавить комментарий