Современная оценка причин и способов лечения аутизма

1.

Какая краткая история описания и лечения аутизма?

Аутизм был впервые определен Л. Каннером как «врожденное аутистическое нарушение аффективного контакта» (Kanner, L. (1943).  Лоботомия была одним из первых методов лечения аутизма. Также практиковались психотерапия и "холдинговая терапия" (Welch, M., 1983). Первым медицинским препаратом, одобренным для использования при аутизме, был рисперидон. 

Какие клинические признаки аутизма?

Современные клиникческие критерии диагностики детского аутизма были установлены в 1993 году (World Health Organization.1993).  Сегодня можно себе представить расстройства аутистического спекта, как отклонения в поведении ( стереотипии и/или избегания), проявляющими себя социальным дефицитом и ограничениями общения. Считатеся, что аутизм связан с нарушения развития нервной системы.

Какие причины и механизмы развития аутизма? 

Среди причин аутизма несколько экологических ( внешней среды) и генетических факторов, что ограничивает идентификацию ключевых неврологических/эндокринных/ иммунных , а также биохимических и молекулярных механизмов. На сегодняшний день установлено несколько факторов риска развития аутизма (пренатальных, перинатальных и постнатальных), которые являются либо генетическими, либо обусловленными внешней средой. Вакцинация, пожилой возраст родителей, курение матери, осложнения беременности и родов, воздействие тимеросала, дефицит витамина D и репродуктивные технологии, тесно коррелируют с выраженностью расстройств аутистического спектра (Kinney, D. K., et.al., 2010).

Как часто встречаются генетические нарушения при расстройствах аутистического спектра?

Примерно 15% случаев расстройств аутистического спектра связаны с генетическими нарушениями (синдром ломкой Х-хромосомы, нейрофиброматоз, туберозный склероз и синдром Ретта) (Jamain, S.,et.al., 2003), причем, различные генетические изменения, такие как мутации de novo в кодирующих областях, вариации числа копий и хромосомные изменения, являются наиболее частыми вариантами, которые были связаны с развитием аутизма. Значимость генетических факторов в развитии аутизма можно легко объяснить в исследованиях близнецов, результаты которых указывают на то, что показатели конкордантности аутизма могут составлять около 30–99% у монозиготных близнецов, 0–65% у дизиготных близнецов и 3–30% у братьев и сестер соответственно (Colvert, E., et.al., 2015).

Какие гормоны можно считать биомаркерами аутизма?

К биомаркерам аутизма можно отнести сигнальные пути аргинин-вазопрессина и окситоцина, а также мелатонин и ряд нейростероидов ( кортизол, дегидроэпиандростерон, тестостерон, эстрадиол и др.). 

Почему при лечении аутизма часто используются биоактивные молекулы? 

Биоактивные молекулы, обладающие нейропротекторным действием, нередко используются в качестве натуральных агентов при лечении нейропсихиатрических расстройств и аутизма, в частности. Куркумин, лютеолин и ресвератрол являются часто рекомендуемыми активными компонентами растительного происхождения. Так, диетическая добавка (1 капсула на 10 кг веса тела), содержащая лютеолин (100 мг/капсула), кверцетин (70 мг/капсула) и рутин (30 мг/капсула) в оливковом масле в течение 26 недель, улучшила адаптивное функционирование и поведение у детей с аутизмом (Taliou, A., et.al., 2013). Другие формулы биоактивных веществ также могут использоваться при лечении аутистических расстройств. Например, фолиновая кислота (800  мкг перорального порошка в соке, два раза в день), бетаин (1000 мг перорального порошка в соке два раза в день) и метилкобаламин (75  мкг /кг инъекционной жидкости два раза в неделю) улучшили метаболический дисбаланс у детей с аутизмом.   Более того, улучшение окислительно-восстановительного статуса глутатиона у детей с аутизмом наблюдалось после лечения метилкобаламином (75  мкг /кг инъекцией каждый третий день) и фолиновой кислотой (400  мкг два раза в день).  В другом исследовании сообщалось, что убихинол улучшил проблемы, связанные с аутизмом, такие как нарушения поведения, приема пищи и сна у детей (в возрасте 3-6 лет) (Goines, P.,et.al., 2011).

2.

Какие нарушения иммунной системы выявляются при расстройствах аутистического спектра?

У детей с расстройствами аутистического спектра изменены маркеры аутоиммунитета, изменен иммунитет клеток, имеет место экспрессия цитокинов и других растворимых медиаторов иммунитета (Goines, P., et.al., 2011).

Какую роль играет эпигенетика в этиологии и патогенезе аутизма?

К эпигенетическим механизмам развития аутизма сегодня относят: метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты, мутацию MECP2, ферменты пути фолат-метионин, ацетилирование гистонов и ремоделирование хромосом (Waye, M. M., & Cheng, H. Y. , 2018). 

Какую роль играют оксилительный стресс и дисфункция митоходрий в патогенезе расстройств аутистического спектра?

Этиология расстройств аутистического спектра, включает нарушения со стороны иммунной системы, аномальный липидный обмен, глутаматергическую дисфункцию и повышенную восприимчивость к окислительному стрессу, при этом исследователи также связывают митохондриальную дисфункцию с аутизмом (Haas, R. H., 2010).

Какую роль играют глутатион и глутамат в митохондриальной дисфункции?

Генетические отклонения в метаболизме глутатиона также могут быть связаны с измененной функцией митохондрий (Bowers, K., et.al., 2011). Действительно, уровень глутатиона, ключевого нейтролизатора внутримитохондриальных активных форм кислорода (ROS) часто снижен при аутизме. В свою очередь, глутамат постулируется как вероятная причина митохондриальной дисфункции и селективной дегенерации нейронов Пуркинье, отмеченной при расстройствах аутистического спектра

Какие методы традиционного лечения используются при лечении аутизма?

Японская традиционная фитотерапия, Ками-сёё-сан и Йокукансан, может быть полезна для улучшения поведенческих проблем при аутизме . Кроме того, в Индии широко используются аюрведические, сиддха- и гомеопатические методы лечения.  Например, Панчагавья гритха была предложена как эффективное аюрведическое лекарство от аутизма. В Китае широко используется иглоукалывание, включая электроакупунктуру (Jithesh, M. et.al., 2013).

Какие диеты использовались при лечении аутизма?

Аутизм может быть связан с проблемами питания и состоянием желудочно-кишечного тракта (избирательность в еде, дефицит питательных веществ, пищевая аллергия, непереносимость, диарея и запор). Диетические подходы, включая кетогенные диеты, безглютеновые и безказеиновые диеты, диеты с высоким содержанием жиров, использование пробиотиков, пищевых добавок, потребление верблюжьего молока и другие диеты, часто применялись при аутизме. Также часто назначаются поливитаминные/минеральные добавки. Аутоиммунитет может возникать из-за усиленного иммунного ответа на потенциальную перекрестную реактивность и диетические белки на белки в мозге или кишечнике.

Почему при лечени аутизма востребована нутрициология? 

Ограниченное число вариантов лечения, финансовые проблемы и побочные эффектов психотропных препаратов приводят к поиску более эффективных и в чем-то маргинальных методов лечения аутизма. в числе которых: диетические и нутрициологические подходы, нейропсихологические и логопедические занятия и физиотерапия. 

Какие психотропные и нейротропные препараты используются для лечения аутизма?

Помимо психотропных препаратов, таких как антидепрессанты ( например, сертралин) или антипсихотики ( например, арипипразол) можно использовать такие препараты, как пропранолол, мемантин, d-циклосерин и окситоцин. В частности, пропранолол улучшает состояния, которые возникают при тревоге, агрессивности, самоповреждении и гиперсексуальности (Sagar-Ouriaghli, I., et.al., 2018). 

3.

Какие нейропсихиатрические расстройства сопровождаются нарушениями метаболизма, окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий?

На самом деле митохондриальная дисфункция и дефекты окислительного метаболизма характерны не только для расстройств аутистического спектра , но и для многих хронических заболеваний, таких как биполярное аффективной расстройство, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона , шизофрения, депрессия, синдром хронической усталости и др (Morris, G., & Berk, M., 2015). 

Почему предпочтения в диете влияют на течение расстройств аутистического спектра?

У детей, соблюдающих определенные диеты с ограничением белка, наблюдаются более низкие стадии активированных лимфоцитов собственной пластинки (CD3+TNF- α +), которые, как известно, богаты иммунными и интраэпителиальными лимфоцитами толстой кишки, по сравнению с детьми, соблюдающими неограниченные диеты (Ashwood, P., 2004).

Почему пищевые добавки активно используются при лечении аутизма и какова их эффективность?

Вариантом лечения аутизма является использование добавок пищеварительных ферментов, например, полного набора ферментов протеазы, несмотря на ограниченное количество исследований, проведенных для оценки эффективности добавок пищеварительных ферментов при нейропсихиатрических расстройствах и желудочно-кишечных заболеваниях (Sanctuary, M. R, et.al., 2018). Одно исследование показало, что лечение L. acidophilus (5 × 109 КОЕ/день, два раза в день в течение 2 месяцев) снизило маркер агрессивного патогенного кандидоза у детей с расстройствами аутистического спектра и желудочно-кишечными показаниями (Kałużna-Czaplińska, J., & Błaszczyk, S., 2012).  Метилкобаламин и фолиновая кислота также изучались в сочетании с сапроптерином - синтетической формой тетрагидробиоптерина (BH4).  Эти добавки показали терапевтический потенциал, влияя на пути фолата, метилирования и глутатиона. Также есть испытания, в которых исследовалось добавление только BH4, где лечебная доза составляла 20 мг/кг/день BH4. 

Выводы

Выявлено несколько факторов риска развития аутизма (пренатальных, перинатальных и постнатальных), которые являются либо генетическими, либо обусловленными внешней средой.

Нарушения иммунной системы, аномальный липидный обмен, глутаматергическая дисфункция и повышенная восприимчивость к окислительному стрессу в числе звеньев патогенеза аутизма

Митохондриальная дисфункция и дефекты окислительного метаболизма характерны не только для расстройств аутистического спектра , но и для многих хронических заболеваний

Побочные эффектов психотропных препаратов способствуют в чем-то маргинальных методов лечения аутизма. в числе которых: диетические и нутрициологические подходы, нейропсихологические и логопедические занятия и физиотерапия. 

Биоактивные молекулы, обладающие нейропротекторным действием, используются в качестве агентов при лечении нейропсихиатрических расстройств и аутизма

Литература

Ashwood, P., Anthony, A., Torrente, F., & Wakefield, A. J. (2004). Spontaneous mucosal lymphocyte cytokine profiles in children with autism and gastrointestinal symptoms: mucosal immune activation and reduced counter regulatory interleukin-10. Journal of clinical immunology, 24, 664-673.

Bowers, K., Li, Q., Bressler, J., Avramopoulos, D., Newschaffer, C., & Fallin, M. D. (2011). Glutathione pathway gene variation and risk of autism spectrum disorders. Journal of neurodevelopmental disorders, 3, 132-143.

Goines, P., Haapanen, L., Boyce, R., Duncanson, P., Braunschweig, D., Delwiche, L., ... & Van de Water, J. (2011). Autoantibodies to cerebellum in children with autism associate with behavior. Brain, behavior, and immunity, 25(3), 514-523.

Colvert, E., Tick, B., McEwen, F., Stewart, C., Curran, S. R., Woodhouse, E., ... & Bolton, P. (2015). Heritability of autism spectrum disorder in a UK population-based twin sample. JAMA psychiatry, 72(5), 415-423.

Gvozdjáková, A., Kucharská, J., Ostatníková, D., Babinská, K., Nakládal, D., & Crane, F. L. (2014). Ubiquinol improves symptoms in children with autism. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2014(1), 798957.

Haas, R. H. (2010). Autism and mitochondrial disease. Developmental disabilities research reviews, 16(2), 144-153.

Jamain, S., Betancur, C., Giros, B., Leboyer, M., & Bourgeron, T. (2003). La génétique de l’autisme. médecine/sciences, 19(11), 1081-1090.

Jithesh, M. (2013). panchagavya gritha–a promising drug in Ayurvedic psychiatry. Asian Journal of Pharmaceutical Research and Development, 7-15.

Kałużna-Czaplińska, J., & Błaszczyk, S. (2012). The level of arabinitol in autistic children after probiotic therapy. Nutrition, 28(2), 124-126.

Kanner, L. (1943). Autistic disturbances of affective contact. Nervous child, 2(3), 217-250.

Kinney, D. K., Barch, D. H., Chayka, B., Napoleon, S., & Munir, K. M. (2010). Environmental risk factors for autism: do they help cause de novo genetic mutations that contribute to the disorder?. Medical hypotheses, 74(1), 102-106.

Morris, G., & Berk, M. (2015). The many roads to mitochondrial dysfunction in neuroimmune and neuropsychiatric disorders. BMC medicine, 13, 1-24.

Sagar-Ouriaghli, I., Lievesley, K., & Santosh, P. J. (2018). Propranolol for treating emotional, behavioural, autonomic dysregulation in children and adolescents with autism spectrum disorders. Journal of Psychopharmacology, 32(6), 641-653.

Sanctuary, M. R., Kain, J. N., Angkustsiri, K., & German, J. B. (2018). Dietary considerations in autism spectrum disorders: the potential role of protein digestion and microbial putrefaction in the gut-brain axis. Frontiers in nutrition, 5, 40.

Taliou, A., Zintzaras, E., Lykouras, L., & Francis, K. (2013). An open-label pilot study of a formulation containing the anti-inflammatory flavonoid luteolin and its effects on behavior in children with autism spectrum disorders. Clinical therapeutics, 35(5), 592-602.

Waye, M. M., & Cheng, H. Y. (2018). Genetics and epigenetics of autism: A Review. Psychiatry and clinical neurosciences, 72(4), 228-244.

Welch, M. (1983). Autistic Children: New Hope for a Cure.

World Health Organization. (1993). The ICD-10 classification of mental and behavioural disorders: diagnostic criteria for research (Vol. 2). World Health Organization.