Современная психофармакология депрессии

1.

Почему фармамацевтические компании прекратили создавать новые антидепрессанты на основе уже существующих и аппробированных препаратов этого класса?

Большинство фармацевтических компаний мира прекратили в настоящее время синтезировать новые антидепрессанты путем улучшения старых, в основном из-за многочисленных и дорогостоящих неудач на поздних стадиях исследования, когда клиническая эффективность, предсказанная доклинически для нового препарата какой-либо одной линейки, не реаплизовалась.  

Какие новые методы лечения предложены для терапии резистентной депрессии? 

Для лечения устойчивой к антидепрессантам  (резистентной)  депрессии за последние годы предложен S-кетамин, стимуляция блуждающего нерва, а послеродовой депрессии, в частности, брексанолон (Cristea, I. A., & Naudet, F., 2019). Новые разработки инновационных антидепрессантов сегодня  включают новые гипотезы, касающиеся доклинической фармакологии, использование трансляционных подходов, новые пути доставки и условия лечения, а также быстрое начало действия антидепрессанта.

2.

Какой механизм действия брексанолона? 

Брексанолон (аллопрегнанолон) был обнаружен как продукт распада прогестерона и дезоксикортикостерона, который усиливает активируемые гамма - аминомаслянной кислотой токи хлорид-ионов (Kose S.,  and Cetin M., 2017). Концентрация этих метаболитов колеблется во время стресса и менструального цикла. Содержание аллопрегнанолона в крови увеличивается во время беременности, а затем снижается после родов, что считатеся одной из причин послеродовой депрессии.  

Почему оценка содержания D-серина в крови помогает при лечении стойкой депрессии? 

Открытие того, что реакция на лечение кетамином связана с концентрацией в плазме D-серина - агониста на глициновом модуляторном участке на рецепторе NMDA (Singh et al. 1990 ), повышает вероятность того, что терапия может быть персонализирована путем адаптации к этому биомаркеру или путем манипуляций с концентрацией D-серина в плазме (Moaddel R., et al., 2015). 

Какой механизм действия кетамина?

Антидепрессивные эффекты кетамина были выявлены на основе работ , связанных со способностью этого агента вызывать психоз.  Krystal et al. (2019) предположил, что патогенез депрессии касается связей  коры и лимбической системы, где преобладающими нейротрансмиттерами являются глутамат и гамма - аминомаслянная кислота, а не моноамины (Krystal, J. H.,, et.al., 2019) . Действительно, вещества, способные снижать нейротрансмиссию в комплексе рецепторов глутамата (NMDA), могут представлять собой новый класс антидепрессантов. 

Почему  одни и те же антидепрессанты можно использовать для лечения разных психических расстройств? 

Известно, что антидепрессанты используются для лечения разных психических расстройств : расстройств тревожного и депрессивного спектра, шизофрении, депрессии , обусловленной соматическими или неврологическими болезням. Более того , антидепрессанты могут быть полезны для лечения психоза, страха, настроения и некоторых ( экстернализирующих проблем, направленных на внешнюю среду) форм поведения.

Почему функциональная нейровизуализация и многомерный анализ машинного обучения позволяют открывать новые антидепрессанты?  

Функциональная нейровизуализация "состояния покоя" и новый многомерный анализ машинного обучения, показали, что все эти психопатологические синдромы коррелируют с различными моделями нарушения функциональной связности между структурами мозга. Например, потеря сетевой сегрегации между сетью режима по умолчанию и исполнительной сетью проявляется как общая черта в перечисленных выше синдромов. Выявление коморбидности между психическими расстройствами, и разработка методов нейровизуализации, связывающих психопатологические синдромы с определенными моделями сетевой связности, позволяет открывать новые антидепрессанты и  отойти от попыток найти новые мишени в рамках уже описанных вариантов депрессии.

3.

Какие исследования легли в основу поиска антидепрессантов из числа антагонистов рецепторов глутамата?

В начале 90-х годов исследования R. Trullas и P. Skolnick ( 1990 ), показали, что антагонисты рецепторов глутамата (NMDA) оказывают подобные антидепрессантам эффекты у животных. По  мнению этих авторов «пути, обслуживаемые подтипом NMDA глутаматных рецепторов, участвуют в патогенез аффективных расстройств и могут иметь в этом плане эвристическую ценность. Оказалось, что кетамин производит быстрый глубокий и удивительный по своей продолжительности  антидепрессивный эффект, который был воспроизведен при резистентной к лечению большой депрессии (Zarate Jr. et al. 2006 ).

Почему исследователи преркатили работы по улучшению качеств ранее выявленных антидепрессантов? 

Совершенствование  линеек старых антидепрессантов потеряло смысл из-за невозможности обеспечить  «системное нейробиологическое картирование» для установления связей между молекулярными и клеточными механизмами и параметрами функцииональной активности сетей нейронов. Системное нейробиологическое картирование здесь определяется как использование гомологии для триангуляционных выводов о связях между исследованиями животных и людей с точки зрения общей функциональной нейронной цепи, включая нейротрансмиттеры. (Sarter, M., & Tricklebank, M., 2012).

Выводы

Для лечения резистентной депрессии предложены: S-кетамин, стимуляция блуждающего нерва, а послеродовой депрессии - брексанолон

Тенденции в терапии депрессии направляются исследованиями доклинической фармакологии, подразумевают использование трансляционных подходов и новые пути доставки препаратов с акцентом на быстрое начало действия антидепрессанта.

Антагонисты рецепторов глутамата (NMDA) можно считать антидепрессантами

Функциональная нейровизуализация и машинное обучение  разных психопатологических синдромов на основе связности сетей нейронов, позволяет открывать новые антидепрессанты

Литература

Cristea, I. A., & Naudet, F. (2019). US Food and Drug Administration approval of esketamine and brexanolone. The Lancet Psychiatry, 6(12), 975-977.

Kose, S., & Cetin, M. (2017). Brexanolone: an allosteric modulator of GABA-A receptors in the rapid treatment of postpartum depression. Psychiatry and Clinical Psychopharmacology, 27(4), 326-328.

Krystal, J. H., Abdallah, C. G., Sanacora, G., Charney, D. S., & Duman, R. S. (2019). Ketamine: a paradigm shift for depression research and treatment. Neuron, 101(5), 774-778.

Moaddel, R., Luckenbaugh, D. A., Xie, Y., Villaseñor, A., Brutsche, N. E., Machado-Vieira, R., ... & Wainer, I. W. (2015). D-serine plasma concentration is a potential biomarker of (R, S)-ketamine antidepressant response in subjects with treatment-resistant depression. Psychopharmacology, 232, 399-409.

Sarter, M., & Tricklebank, M. (2012). Revitalizing psychiatric drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery, 11(6), 423-424.

Trullas, R., & Skolnick, P. (1990). Functional antagonists at the NMDA receptor complex exhibit antidepressant actions. European journal of pharmacology, 185(1), 1-10.

Zarate, C. A., Singh, J. B., Carlson, P. J., Brutsche, N. E., Ameli, R., Luckenbaugh, D. A., ... & Manji, H. K. (2006). A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of general psychiatry, 63(8), 856-864.