Созревание мозга и шизофрения

Пренатальный период и подростковый возраст как "окна уязвимости" по отношению к риску возникновения психоза

Можно ли считать подростковый возраст вторым периодом риска психоза?

В то время как пренатальный период представляет собой "первое окно уязвимости" для повышения риска развития психоза, в котором ранние жизненные невзгоды выступают в качестве факторов предрасположенности к последующему развитию психоза, подростковый период представляет собой второй период риска, изобилующий стрессорами, более близкими к началу симптомов ( дебюта или даже манифестации психоза?) 

Эпидемиология 

На какой возраст приходится пик заболеваемости шизофренией?

Пик заболеваемости шизофренией приходится на возраст 15–25 лет, однако, частота случаев шизофрении начинает расти примерно с 14 лет , при этом примерно 39% мужчин и 23% женщин заболевают шизофренией до 19 лет (Loranger, A. W., 1984). Кроме того, эпидемиологические исследования показывают, что распространенность субпороговых симптомов психоза в позднем детстве и подростковом возрасте выше, чем во взрослом возрасте (Linscott, R. J., & Van Os, J., 2013). Несмотря на то, что эпидемиологические данные показывают, что психоз с началом в подростковом возрасте не является аномалией, а скорее отражает течение болезни у значительной части пациентов, существует общее мнение, что психоз у лиц моложе 18 лет существенно отличается от ожидаемой траектории шизофрении.

Предрасположенность к шизофрении, ее дебют и манифестация

Почему признаки аномального когнитивного развития часто выявляются в анамнезе больных шизофренией?

У лиц, которым поставлен диагноз «шизофрения», часто наблюдаются признаки аномального когнитивного развития или необычного поведения в детстве Однако явные симптомы психоза, особенно галлюцинации, бред и крайне дезорганизованное мышление, редко проявляются до более позднего периода, то есть, в подростковом или раннем взрослом возрасте. В этом возрасте мозг перестраивает свои клеточные компоненты и функциональные связи.

Прогноз течения шизофрении при ее дебюте в подростковом возрасте

Какой прогноз течения шизофрении при ее дебюте в подростковом возрасте? 

Более ранний возраст начала шизофрении, как в случае психоза с началом в подростковом возрасте, ассоциируется с более низким преморбидным уровнем функционирования, большим количеством госпитализаций, более низким уровнем когнитивных функций и плохим прогнозом (Lay, B., et.al., 2008).

Созревание мозга на клеточном уровне

Какие процессы, происходящие в тканях мозга необходимы дляего успешного созревания? 

Успешное созревание мозга требует участия различных типов нейрональных и глиальных клеток и зависит от качественного взаимодействия между этими клетками. В широком смысле эти изменения включают существенное уменьшение количества серого вещества, связанного с нейронами, и столь же заметного увеличение количества миелинизированного белого вещества. На микроскопическом уровне некоторые синапсы сокращаются, а другие добавляются или укрепляются. Это синаптическое ремоделирование, при котором некоторые синапсы исчезают, но при этом образуются новые (Johnson, M. B. & Hyman, S. E., 2022). Новые синапсы требуют новых опорных клеток, преимущественно астроцитов. А увеличение миелинизации аксонов, отмеченное выше, включает активность олигодендроцитов. У больных шизофренией белое вещество дефицитно и ниже уровней, наблюдаемых у психически здоровых людей. 

Что отличает процесс развития мозга в подростковом возрасте? 

В течение подросткового возраста в норме наибольшие изменения, наблюдаемые при визуализации мозга и посмертных исследованиях, представляют собой редукцию глутаматергических синапсов, а также уменьшение соотношения возбуждающих и тормозных синапсов (Insel, T. et.al., 2010). 

Какую роль играют митохондрии клеток мозга в его созревании? 

Большая часть энергии клеток возникает в результате окислительного фосфорилирования в митохондриях, причем, последние также играют ключевую роль в путях, лежащих в основе гибели или выживания клеток, модификации нейронных дендритов и регуляции активности воспаления ( все они должны быть хорошо настроены для правильного ремоделирования мозга).

Патогенез шизофрении

Нарушение каких процессов может способствовать возникновению психоза? 

Неизвестно, возникают ли симптомы психоза вследствие чрезмерного обрезания отростков нейронов, неправильного ремоделирования синапсов, их недостаточной глиальной поддержки и аксонов или же сочетание этих и других факторов, как структурных, так и функциональных, что является аномальным у пациентов из группы риска. Тем не менее, проблемы с точным направлением этих базовых процессов и , по-видимому, приводят к нарушениям в работе нейронов и дисфункциям, лежащим в основе клинических симптомов шизофрении.

К чему приводит ускоренная обрезка отростков нейронов 

Ускоренная обрезка отростков нейронов изменяет толщину коры головного мозга, особенно, в префронтальных регионах (которые способствуют развитию когнитивных функций высшего порядка), способствует когнитивным нарушениям. Этот процесс нарушает баланс возбуждения и торможения в головном мозге, влияя на активность нейронов чувствительных к глутамату. В связи с вышесказанным, возникает необходимость оценки пресинаптических белковых маркеров ( возможно , BDNF) у подростков, а также выявление факторов, влияющих на уменьшение объема серого вещества. Также представляет интерес влияние антипсихотиков на процесс развития серого вещества мозга. 

К каким процессам приводит ухудшение миелинизации?

Нарушение формирование миелина оболочки аксонов нейронов изменяет процесс созревания длинных проводящих путей, связанных с когнитинвмыи функциями высшего порядка. Отсюда вытекает значимость оценки эффективности методов коррекции нарушений рабочей памяти, например, с помощью введения в рацион подросткового питания жирных кислот. В нашей клинике мы проводим исследование взаимосвязи между структурной и функциональной связностью у подростков склонных к психозу с помощью диффузионной тензорной визуализации мозга и оценки состояния центров формирования внутренней и восприятия внешней речи с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии. 

Какой влияние оказывает тестостерон на риск возникновения психоза в подростковом возрасте?

Тестостерон влияет на организационные процессы созревания мозга и активацию его структур, что повышает чувствительность мозга к воздействию факторов внешней среды. Он регулирует транспорт дофамина и сигналы , связанные с активностью таламо - кортико - стратных сетей нейронов. Эти процессы можно отследить с помощью нейрофизиологических методов исследования ( электроэнцефалографии и когнитивных вызванных потенциалов). Напротив снижение эстрогена, который смягчает потерю возбуждающих синапсов и изменяет плотность дендритных шипиков, также повышает риск возникновения психоза.  В свою очередь, проверка уровня нейростероидов ( например, гормона острого стресса - кортизола или хронического - кортикостерона , или защищающего от стресса - дегидроэпиандростерона ) позволяет оценить темп и качество полового созревания и оценить функционирование осей "гипоталамус - гипофиз- гонады" и "гипоталаус - гипофиз- надпочечники".  В этом плане оценка уровня катехоламинов в крови и показателей нейронного теста также будут полезны для оценки риска возникновения психоза. Конечно, риск возникновения психоза возрастает при потреблении канабисса и действия социальных стрессоров. 

Литература 

Cannon TD, van Erp TG, Bearden CE, Loewy R, Thompson P, Toga AW, et al. (2003): Early and late neurodevelopmental influences in the prodrome to schizophrenia: contributions of genes, environment, and their interactions. Schizophr Bull. 29:653–669. 

Johnson, M. B. & Hyman, S. E. A critical perspective on the synaptic pruning hypothesis of schizophrenia pathogenesis. Biol. Psychiatry. 92, 440–442 (2022)

Insel, T. R. Rethinking schizophrenia. Nature. 468, 187–193 (2010). 

Lay, B., Blanz, B., Hartmann, M., & Schmidt, M. H. (2000). The psychosocial outcome of adolescent-onset schizophrenia: a 12-year followup. Schizophrenia bulletin, 26(4), 801-816.

Linscott, R. J., & Van Os, J. (2013). An updated and conservative systematic review and meta-analysis of epidemiological evidence on psychotic experiences in children and adults: on the pathway from proneness to persistence to dimensional expression across mental disorders. Psychological medicine, 43(6), 1133-1149.

Loranger, A. W. (1984). Sex difference in age at onset of schizophrenia. Archives of general psychiatry, 41(2), 157-161.