Опубликовано
Несколько исследований показывают, что нарушение регуляции дофаминергической передачи в среднем мозге и таламусе может способствовать возникновению симптоматики шизофрении. Значительно более низкие значения D2 / 3 наблюдаются в среднем мозге пациентов с шизофренией по сравнению с этими показателями здоровых людей. В таламусе не наблюдается здесь статистически значимой разницы. Отрицательные корреляции обнаружены между таламическим связыванием рецептора D2 / 3 и общими психопатологическим симптомами шизофрении.
Напомним читателям, что шизофрения характеризуется аномально низкой мезокортикальной активностью дофамина, которая вызывает когнитивный дефицит и негативные симптомы, а также усиленную передачу дофамина в подкорковых областях, что связано с позитивными симптомами. Больные шизофренией демонстрируют повышенное связывание D2 рецепторов в базальных ганглиях, а некоторые исследования in vivo-нейровизуализации показали повышенный стриатный пресинаптический дофамический оборот в острой фазе психоза (неспецифических проявлений шизофрении).
Дофаминовая гипотеза шизофрении предполагает, что подкорковая дисфункция дофамина лежит в основе этой болезни ( Howes and Kapur, 2009 ). Последние уточнения данной гипотезы определили критическую роль пресинаптической дисфункции дофамина, в отличие от ранее сосредоточенного внимания на постсинаптических рецепторах дофамина D2. В настоящее время имеется большое количество доказательств пресинаптической дофаминергической дисфункции в стриатуме при шизофрении. В частности, при шизофрении отмечено усиление синтеза дофамина в полосатом теле, по данным результатов позитронно - эмиссионной томографии (ПЭТ). Повышенная способность к синтезу дофамина в стриатуме также проявляется у людей с продромальными симптомами шизофрении, что указывает на то, что дофаминергическая аномалия предшествует началу манифестации психоза. Тем не менее, синтез дофамина не повышен при не-психотической депрессии ( Martinot et al. , 2001 ) или у людей с постоянными субклиническими психотическими симптомами, у которых не возникло психотическое расстройство. Эти изменения в функции дофамина особенно очевидны в ассоциативном подразделении стриатума, который преимущественно получает проекции от черной субстанции.
Допамин синтезируется из тирозина , проходя при этом две стадии : тирозин гидроксилаза преобразует тирозин в дигидроксифенил аланин ( dihydroxyphenyl-l-alanine - DOPA), который затем превращается с помощью декарбоксилазы ароматической кислоты в дофамин. Активность обоих ферментов регулируется, но скорость прохождения стадии в синтезе дофамина ограничивается превращением тирозина в DOPA.
Теория патогенеза шизофрении предполагает, что при шизофрении может наблюдаться снижение тонического высвобождения дофамина, что в конечном итоге приводит к аномально высокому фазическому освобождению допамина в полосатом теле ( striatum) пациентов с шизофренией. Отметим, что самая высокая плотность рецепторов D2 наблюдается в полосатом теле, которое получает дофаминергические проекции от черной субстанции, где найдено умеренное количество D2-рецепторов. Было высказано предположение, что эти нигральные D2-рецепторы являются ауторецепторами, которые регулируют функциональную активность дофаминергических нейронов.
В посмертных исследованиях были обнаружены измененные уровни РНК рибоксилазы тирозингидроксилазы, повышенная активность тирозингидроксилазы и повышенная изменчивость уровней тирозингидроксилазы в черной субстанции у пациентов с шизофренией по сравнению с контрольными субъектами. Кроме того, в одном исследовании ПЭТ сообщалось об увеличении оборота дофамина в среднем мозге пациентов с шизофренией.
Можно предположить , что способность к синтезу дофамина при шизофрении будет увеличиваться, как в черной субстанции , так и в полосатом теле. Представляет интерес разработка методов лечения, которые нацелены на контроль над нейронами дофамина среднего мозга как альтернативы антипсихотикам, которые нацелены на постсинаптические дофаминергические системы Доказательство верности этой гипотезыбыло показано с использованием селективного агента рецептора ГАМК-альфа 5, который изменял сигналы от гиппокампа к среднему мозгу и, как было обнаружено, отменял аберрантное функционирование дофаминергических нейронов среднего мозга в моделях шизофрении.
Добавить отзыв