Цитомегаловирусная (CMV) инфекция может вызывать тяжелое заболевания у лиц с ослабленным иммунитетом и новорожденных. Это также наиболее частая инфекционная причина врожденных пороков развития у инфицированных плодов. Доступные анти-СMV препараты частично эффективны, но их токсичность известна , а потенциальная резистентность к вирусам не рекомендуется для воздействия на плод. Вакцины для предотвращения CMV -инфекции не существует. Острая и долгосрочная токсичность, канцерогенность, плохая пероральная биодоступность и лекарственная устойчивость значительно ограничивают использование современных противовирусных препаратов ганцикловира (GCV), валганцикловира, фоскарнета, цидофовира и фомивирсена, нет рекомендуемых методов лечения беременных женщин и инфицированных плодов из-за потенциального тератогенного действия этих соединений.
Вальпроат, вальпромид и валноктамид уже много лет используются для лечения эпилепсии и расстройств настроения. Вальпроат (VPA) — широко назначаемый противоэпилептический препарат, применяемый для лечения множества психических и неврологических заболеваний, включая биполярное расстройство, эпилепсию, невропатическую боль и мигрень . VPA является терапией первой линии детской эпилепсии. Значительные побочные эффекты введения VPA включают гепатотоксичность и тератогенез . Свободная карбоксильная группа в химической структуре и ингибирующее действие на деацетилазу гистонов (HDAC) лежат в основе пагубных эффектов VPA на развитие плода и могут приводить к дефектам нервной трубки, скелетным аномалиям и аутизму.
В отличие от вирусстимулирующего действия вальпроата, вальпромид ( депамид ) и валноктамид вызывают существенное и специфическое ингибирование CMV мыши и человека in vitro. In vivo оба препарата безопасно ослабляют цитомегаловирус мыши, улучшая выживаемость, массу тела и созревание инфицированных новорожденных. Соединения действуют по новому механизму, препятствующему прикреплению CMV к клетке. Это новое потенциальное направление для терапии CMV путем изменения позиции агентов, уже одобренных для использования при психических расстройствах.
Вальпромид (VPD), более эффективный и менее токсичный антиэпилептический гомолог VPA, использовался в качестве стабилизатора настроения при биполярном расстройстве более 25 лет. В отличие от VPA, VPD не имеет свободной карбоксильной группы и ингибирующей активности HDAC и, следовательно, связанного с этим тератогенного риска, что продемонстрировано в ряде моделей на животных. Хотя и VPA, и VPD ослабляют латентную реактивацию вируса Эпштейна-Барра , VPA усиливает инфекционность и репликацию большого количества других вирусов, включая HIV (ВИЧ) , вирус везикулярного стоматита (VSV) , ассоциированный с саркомой Капоши вирус, вирусы простого герпеса , вирус герпеса человека 6 и hCMV посредством механизма, включающего ингибирование HDAC. Эти вирусусиливающие эффекты проявляются в дозах, терапевтических для противоэпилептических и стабилизирующих настроение целей , что вызывает опасения по поводу использования VPA у новорожденных с врожденной инфекцией CMV, страдающих судорогами, и у больных СПИДом с неврологическими расстройствами, опосредованными CMV и HIV ( ВИЧ)
Одобренные в настоящее время препараты против CMV обычно нацелены на экспрессию гена hCMV IE или репликацию ДНК . Напротив, VPD и VCD, по-видимому, действуют на более ранней стадии CMV-инфекции, препятствуя прикреплению вируса к HSPG клеточной поверхности. Первоначальное связывание вирионов CMV с HSPG, опосредованное вирусными гликопротеинами gB и gM/gN, функционирует для стабилизации вируса на поверхности клетки до тех пор, пока не произойдет взаимодействие вторичных рецепторов, позволяющее осуществить слияние и проникновение . Опосредованное лекарствами VPD и VCD ингибирование прикрепления hCMV может быть связано с обратимым взаимодействием либо с HSPG, либо со свободными вирионами, или может требовать одновременного присутствия как вируса, так и клетки.
Анализ зависимости доза-реакция показал, что GCV, который в настоящее время является терапией первой линии для hCMV, является более мощным соединением, чем VPD и VCD in vitro. Таким образом, можно ожидать менее эффективной анти-CMV активности VPD и VCD по сравнению с GCV in vivo. Однако, учитывая растущее появление лекарственно-устойчивых штаммов ЦМВ и потенциальную токсичность, связанную с длительной терапией GCV, соединения с альтернативным механизмом действия заслуживают рассмотрения для клинических испытаний против CMV.
Добавить комментарий