Передача сигналов рецепторов Notch необходима для оптимальной активации , дифференцировки и функционирования Т - клеток. Notch белки (Notch 1–4) являются гетеродимерными трансмембранными рецепторами, которые активируются вовлечением трансмембранных лигандов (Delta-like 1, 3, 4 и Jagged 1, 2, хотя Delta-like 3, вероятно, является ингибирующим лигандом). Взаимодействие рецепторов Notch с их лигандами приводит к разделению субъединиц с последующим транс-эндоцитозом внеклеточного домена Notch. Это облегчает расщепление трансмембранной субъединицы Notch металлопротеазами семейства ADAM, что сопровождается вторым расщеплением внутри трансмембранного домена комплексом γ-секретазы. Это, в свою очередь, генерирует активный внутриклеточный домен Notch (NICD). NICD транслоцируется в ядро, где он связывается с транскрипционным репрессором CSL (CBF1-Suppressor of Hairless-LAG1), рекрутируя комплекс со-активатора, чтобы модулировать транскрипцию нескольких генов. В Т-клетках, лиганд-независимая активация рецептора Notch1 может быть вызвана через Т-клеточный рецептор (TCR) сигналы , с помощью механизмов , которые требуют эндоцитоза рецептора. Notch1 может усиливать собственную экспрессию в Т-клетках. TCR-индуцированная активация экспрессии Notch1 в периферических T-клетках связана с повышенной пролиферацией и продукцией цитокинов, включая IFN-γ, или экспрессия регулятора транскрипции эомезодермина (EOMES), который, в свою очередь, регулирует экспрессию CD8-эффекторов перфорина и гранзима B. Трансгенная экспрессия Notch1 делает CD8 Т-клетки устойчивыми к индуцированной опухолью иммуносупрессии.
Фармакологические ингибиторы γ-секретазы, которые предотвращают генерацию NICD , снижают пролиферацию и высвобождение цитокинов из TCR-активированных T-клеток зависимым от концентрации образом. Notch2 также вносит вклад в активность цитотоксических T-клеток, контролируя непосредственно транскрипцию гранзима B, независимо от EOMES . Экспрессия Notch2 может также повышаться во время активации T-клеток и может избыточно с Notch1 модулировать пролиферацию и продукцию IFN-γ в CD8 + T-клетках.
Аденозин является метаболитом АТФ, который увеличивается во внеклеточном пространстве в ответ на гипоксию и повреждение тканей, выступая в качестве противовоспалительного медиатора, который ограничивает повреждения, вызванные воспалением. Аденозин может оказывать глубокий иммуносупрессивный эффект , воздействуя как на лимфоидные , так и на миелоидные клетки. А2А-рецептор (А2АР) принадлежит к семейству аденозиновых рецепторов и является преобладающим типом аденозиновых рецепторов, экспрессируемых в Т-клетках. Это G-связанный рецептор с высоким сродством, который при активации увеличивает циклический АМФ (цАМФ), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу А . Стимуляция A2AR подавляет передачу сигналов TCR cAMP-зависимым образом . Ингибирование передачи сигналов TCR с помощью агонистов A2AR связано со снижением продукции цитокинов, в том числе интерлейкин-2 (IL-2) и интерферона-гамма (IFN-gamma), и снижение цитотоксичности и пролиферации. Селективные агонисты A2AR могут использоваться для лечения воспалительных заболеваний. И наоборот, поскольку A2AR в опухолях способствует индукции глубокой иммуносупрессии, антагонисты A2AR считаются потенциально новыми противораковыми иммунотерапевтическими средствами.
Учитывая решающую роль передачи сигналов A2AR в ограничении ответов CD8 + T-клеток, стоит оценить его влияние на экспрессию и передачу сигналов Notch1. Стимуляция A2AR ингибирует индуцированную TCR экспрессию и расщепление Notch1 в активированных CD8 + T-клетках, что представляет собой новый механизм, посредством которого аденозинергические молекулы могут подавлять функции CD8 + T-клеток через A2AR. Стимуляция A2AR сильно ингибирует пролиферацию и эффекторные функции активированных Т-клеток, включая продукцию цитокинов . С другой стороны, активация Notch1 способствует пролиферации и высвобождению цитокинов в CD8 + Т-клетках.
Селективный агонист A2AR уменьшает экспрессию белка Notch1 и расщепление Notch1 и уменьшает транскрипты генов-мишеней Notch1 Hes1 и Myc в активированных CD8 + Т-клетках. Ингибирование индуцированной TCR экспрессии Notch1 агонистом A2AR сопровождается повышением концентрации цАМФ и имитируется форсколином. Этот эффект связан со снижением продукции IFN-γ и гранзима B.
Эффект агониста A2AR может быть отменен селективным антагонистом A2AR и отсутствовать в CD8 + T-клетках, имеющих A2AR. Стимуляция A2AR снижает уровни рецепторов Notch1 путем ингибирования восходящих сигналов TCR, включая фосфорилирование ZAP70, что, в свою очередь, ухудшает генерацию активного внутриклеточного домена Notch1 (N1ICD). Прямая активация PKC с помощью PMA и иономицина ободит A2AR-индуцированное ингибирование Notch1. Сверхэкспрессия N1ICD в CD8 + Т-клетках предотвращает подавляющее действие агониста A2AR на пролиферацию и высвобождение цитокинов во время активации.
Результаты рядаисследований идентифицируют сигнальный путь A2AR как важный регулятор TCR-индуцированной активации рецептора Notch1 в CD8 + T-клетках, а Notch - как важную мишень иммуносупрессивных эффектов A2AR.
Добавить комментарий