Стимуляция головного мозга детей

Актуальность 

Почему TMC у детей представляет интерес для врачей?

В то время, как литература , посвященная использованию стимуляции головного мозга у детей и  у взрослых  в качестве диагностического и терапевтического инструмента при различных психоневрологических расстройств  достаточно обширна ,  применение TMС у детей только в последнее время привлекает интерес врачей и исследователей. 

Терминология

Что понимается под термином транс-краниальная магнитная стимуляция? 

"Транс-краниальная магнитная стимуляция" (TMC) представляет собой метод стимуляции определенных регионов мозга, пучков волокон и модуляции сетей нейронов, предложенный с целью диагностики и лечения психоневрологических расстройств.

История

Когда появились первые работы, посвященные диагностики и лечению психоневрологических расстройств с помощью TMC?

TMC начал использоваться в медицине более 30 лет  назад на основе фокальной не инвазивной стимуляции головного мозга, построенной на принципах электромагнитной индукции. 

Механизм терапевтического действия

К чему приводит очаговая деполяризация сетей нейронов с помощью TMC? 

Транс-краниальная магнитная стимуляция, основанная на принципе электромагнитной индукции, позволяет с помощью  фокусированных магнитных полей генерировать региональные электрические поля разных регионов мозга, которые при достаточной величине и плотности способны к деполяризации очаговых популяций нейронов.

Транс-краниальная магнитная стимуляция в педиатрии

Почему и с какой целью TMC используется в педиатрии?

Минимальный риск, хорошая переносимость и пластичность делают TMC перспективной технологией для исследований в педиатрии , диагностики и терапии психоневрологических расстройств у детей и подростков, например, аутизма, синдрома дефицита внимания и повышенной активности, задержки психического развития и др.)  Также представляет интерес использование стимуляция мозга для нейрофизиологической диагностики развития и лечения перинатального инсульта, церебральный паралича, эпилепсии,  головной боли , метаболическое заболевание нервной системы.

Протоколы 

С какой целью используются одиночные и парные стимулы в транс-краниальной магнитной стимуляции?

TMС может применяться в режиме одного импульса с одним стимулом, возникающим за один раз или в режиме парных импульсов , где  стимулу предшествует условный раздражитель, сила каждого и интервал между ними вызывают специфические эффекты, отражающие физиологические процессы в коре мозга. Одиночные импульсы использоваться для нейрофизиологической оценки, включая картографию моторных зон коры мозга, время проводимости центрального импульса и определения возбудимости коры. Методы парного импульса предоставляют информацию о процессах внутри коры мозга : возбуждении  и торможении, а также о взаимодействиях между полушариями мозга через мозолистое тело. Импульсы также могут быть сопряжены с периферической стимуляцией, такой как «парная ассоциативная стимуляция» или  или стимуляции процессов пластичности в нервной системе.

С какими целями используются протоколы повторяющихся стимуляций высокой и низкой частот TMC?

При повторном применении TMС можно модулировать возбудимость коры. Терапевтическими эффектами здесь являются увеличение или уменьшение возбудимости в зависимости от параметров стимуляции; низкая частота (например, 1 Гц) является ингибирующей, а высокочастотная (> 5 Гц) является возбуждающей. Считается, что длительные ингибирующие или возбуждающие эффекты повторяющихся сеансов TMC  происходят за счет  разных механизмов, включая изменения в синапсах, напоминающих экспериментальную долгосрочную депрессию (LTD) и долгосрочное потенцирование (LTP), а также большие сдвиги возбудимости в сети нейронов , активацию циклов обратной связи и активность - зависимую мета-пластичность. 

Безопасность

Почему транс-краниальная магнитная стимуляция безопасна для детей и подростков? 

 Обзоры устройств для проведения TMC свидетельствуют о том, что повреждение мозговой ткани от одиночных или парных импульсов крайне маловероятно. Пиковая напряженность магнитного поля составляет 1,5-2 Тесла, что сопоставимо с клиническими напряженностью сканеров магнитно- резонансной. Однако TMС более  фокусирована на  очаги поражения мозга по Объем магнитного поля мал и экспоненциально уменьшается с расстоянием, так что ткани, расположенные на расстоянии нескольких сантиметров от катушки, не подвержены негативному влиянию. Дистрибьюторы устройств полагают, что индуцированная плотность тока стимулятора MagStim 200 в соседней (> 5 мм) мозговой ткани составляет 14-19 мА / см 2 / фазу импульса с энергией доставляемый в ткань на уровне 3,0-5,3 микро Дж / см 3, Для сравнения, это количество энергии оказывается намного ниже, чем требуется для получения повреждения коры мозга, отмечаемого при плотности заряда 100 микро К / см 3 с 7 часов непрерывной корковой стимуляции при 50 Гц у животных. Следует отметить, что стимуляция на уровне  50% максимальной мощности стимулятора вызывает напряжение менее 200 мВ, что меньше половины напряжения, производимого в мозге при проведении электро-судорожной терапией  - лечения которое применялось десятилетиями у подростков с тяжелой депрессией. Даже при 100% максимальной мощности индуцированное повторяющаяся стимуляция, напряжение с использованием имеющихся в продаже устройств не будет соответствовать  электро-шоковой терапии.  После многолетних исследований  в педиатрической клинике было установлено, что стимуляция мозга детей безопасна и хорошо переносится. Эти данные по безопасности поддерживаются более чем в 10 раз большими по объему исследованиями и  опытом применения у взрослых ТМC, в частности , терапии последствий инсульта.

Можно ли при стимуляции мозга с помощью TMC спровоцировать у ребенка эпилептический припадок? 

 Несмотря на разнообразие психоневрологических расстройств детского возраста, изучаемых с помощью TMC, включая эпилепсию и другие состояния с пониженными порогами судорожной активности , припадки судорог не отмечались у детей при проведении  одно - импульсной транс-краниальной магнитной стимуляцией. У взрослых судороги, индуцированные одно-импульсной TMC, иногда описывались у пациентов с ранеq патологией головного мозга, включая инсульт, рассеянный склероз и рефрактерную эпилепсию.  Тем не менее, многочисленные  исследования, посвященные вариантам TMC по сравнению с установленными очагами припадков у взрослых, демонстрируют вполне благоприятный профиль безопасности. Очень редко взрослые с ранее существовавшими поражениями головного мозга имеют более высокий риск эпилептического припадка при одно-импульсной TMC, но такой же небольшой риск не был подтвержден в педиатрической практике.

Какое влияние на слуховой анализатор оказывает транс-краниальная магнитная стимуляция?

Систематические исследования у взрослых людей и здоровых добровольцев не обнаружили каких-либо доказательств нарушений слуха после воздействия многих тысяч одиночных импульсных стимулов . На простейшем уровне децибел современных TMC-аппаратов хорошо соответствуют установленным стандартам безопасности слуха. Кроме того, исследование 18 детей в возрасте от 2 месяцев до 16 лет при формальном тестировании слуховых вызванных потенциалов мозга, ото-акустических излучений, акустических рефлекторных и чисто тоновых тестах с помощью аудиометрии, проведенных до и после TMC не обнаружило никаких нарушений слуха после курса лечения. Основываясь на этих исследованиях можно сказать, что  текущие одиночные и парные протоколы импульсов, не представляют риска для нарушений  слуха. Тем не менее, у субъектов с персональной или семейной историей или другими известными факторами риска потери слуха, разумно использовать специальные ушные тампоны для минимизации риска.

Насколько вероятно возникновения обморока во время транс-краниальной магнитной стимуляции?

 Обморок был идентифицирован, как "осложнение TMC, которое можно предотвратить" у подростков, участвующих в исследовании по лечению детского инсульта. У двух подростков наблюдался обморок в течение нескольких минут после первого воздействия TMC с низкой интенсивностью однократного импульса. Оба восстановили свое состояние  в течение нескольких минут без каких-либо длительных осложнений, но один из них отказался от дальнейшего исследования. Определенные  факторы риска анамнеза , включали предыдущий обморок во время пункции вен или мочеиспусканием и ситуационные переменные в лаборатории TMC, включая предшествующий проведению процедуры стресс и состояние голод. В качестве вероятных механизмов возникновения обморока предполагается  "автономная дисгармония", общая для этого возрастного диапазона.  Предлагаемые стратегии снижения риска обморока включают :  выявление предрасположенности к вегетативному обмороку; осуществление мер предосторожности, включая адекватную гидратацию, недавнее потребление пищи, низкие начальные и постепенно увеличивающиеся интенсивности стимуляции,  и немедленное размещение пациента в положение на спине при симптомах или признаках гипотонии; а также  полное раскрытие риска для вегетативного кардиогенного обморока в документах с информированным согласием и обсуждениях в семье опасности TMC.

В наиболее полном обзоре безопасности применения в детстве TMС , в который вошли публикации до 2001 года, не было опубликованных данных исследований повторных TMС у детей. С 2001 года, однако, были проведены многократные исследования с использованием TMC в популяциях педиатрического и молодого возраста (<25 лет) . В совокупности они демонстрируют хорошую безопасность и переносимость, когда только один случай выitk из дальнейшего курса терапии  из-за нечувствительности кожи головы через 5 минут rTMS из 114 субъектов, получающих различные схемы rTMS при разных болезненных состояниях. Многие из этих исследований включают детей младшего возраста в возрасте от шести лет, которые также показали хорошую переносимость и безопасность, несмотря на то, что пороги судорожной активности были часто более высокими .

Насколько опасно применение TMC у детей с перинатальным инсультом?

 Опыт центров с контролируемыми клиническими исследованиями применением TMC у детей с перинатальным инсультом дают дополнительные данные по безопасности этого метода.  Анализ безопасности 35 детей в возрасте 6-18 лет, получающих как комплексную , однократную и парную пульсовую стимуляцию (2-часовой протокол,  дважды в течение 2-3 недель), так и суточный ингибирующий rTMS в не пораженную первичную моторную кору (1 Гц, 1200 стимулов × 10 дней) показали положительные результаты. Оценки переносимости транс - краниальной магнитной стимуляции были благоприятными и даже более приятным, чем «длительная поездка на машине», в среднем с использованием стандартизированной шкалы детской TMC. Все побочные эффекты были мягкими, короткими (минутs) и проходящими самостоятельно, при этом ни один из детей не нуждался в лечении. Головная боль была обычной жалобой (43% в течение первого сеанса TMC) и прошла  или снизилась (20%)  через 3 недели. Головная боль была необычным побочным эффектом во время сеанса транс- краниальной магнитной стимуляции (11%) с допуском с течением времени (0% на 2- сессии) и сопоставимыми коэффициентами между этой процедурой и плацебо. 

Насколько оправданы экспериментальные исследования детей с помощью транс-краниальной магнитной стимуляции учитывая особенности развития нервной системы?

 Использование стимуляции мозга в педиатрических исследованиях имеет некоторые ограничения , поскольку они относятся к созреванию развивающегося мозга, как с точки зрения нейрофизиологии, так и в плане поведения и состояния когнитивной сферы. Понятна  обеспокоенность по поводу использования взрослых стимуляторов TMC для детей с меньшей окружностью головы. Однако, несмотря на это, объем мозга у людей остается очень похожим с 6-летнего возраста и только с небольшими сокращениями, наблюдаемыми у младенцев и детей в возрасте до 6 лет. Таким образом, предполагается, что возрастные различия в TMC-вызванных параметрах у детей в основном отражают нейрофизиологические изменения развития, такие как церебральное образование миелина, созревание нейронов и синапсов внутри коры мозга. 

Как меняется моторный порог у детей после 6 лет? 

Моторные пороги у детей выше, особенно в возрасте до 6 лет, по сравнению с подростками и взрослыми. В результате мышечная активация обычно требуется для получения ответа у очень маленьких детей, тогда как парадигмы, использующие сверх-пороговые стимулы, более ограничены у детей младшего школьного возраста. Этот вопрос столь же важен в педиатрической практике, как и в испытаниях на стимуляцию мозга для взрослых.  Тем не менее,  клинические испытания  повторяющейся транс-краниальной магнитной стимуляции у детей с инсультом до 2 недель суточной ингибирующей, контр-латеральной TMC и  фиктивной стимуляции с помощью простой магнитной катушки, расположенной перпендикулярно коре головного мозга, позволяют сделать положительный вывод об этом методе терапии. 

Лечение аутизма с помощью транс-краниальной магнитной стимуляции

Механизм терапевтического действия транс-краниальной магнитной при аутизме

Почему перспективно лечить расстройства спектра аутизма с помощью транс-краниальной магнитной стимуляции? 

Учитывая нарушение пластичности синапсов и соотношение возбуждения/торможения при аутизме, а также способность транс-краниальной магнитной стимуляции модулировать возбудимость и пластичность коры мозга изучается в лабораториях по всему миру (Oberman L., et.al., 2015). Однако лечение аутизма с помощью TMC начало развиваться более активно  с 2018 года (протокол исследования, целевая область мозга и инструменты позиционирования, а также схема стимуляции). В частности, в дополнение к двусторонней DLPFC стимулируемые области мозга стали более разнообразны, при этом такие области, как височно-теменное соединение , задняя верхняя височная борозда и нижняя теменная долька , появляются в качестве новых регионов стимуляции (Ni H.C.,et.al., 2022). 

Какие процессы возбуждения или торможения доминируют при аутизме? 

Возбуждающий и тормозной (E/I) дисбаланс (повышенное соотношение E/I) как причина аутизма является предметом споров. Некоторые исследования показывают, что при аутизме  может быть дисбаланс E/I в сторону возбуждения в результате сниженного торможения и/или повышенного возбуждения . На генетическом уровне у лиц с расстройствами спектра аутизма  наблюдалась повышенная экспрессия возбуждающих рецепторов NMDA и AMPA и пониженная экспрессия тормозных рецепторов гамма-аминомасляной кислоты A (GABAA) и B (GABAB). 

Протоколы стимуляции

Какие режимы и регионы стимуляции предпочтительны для лечения аутизма? 

Режимы прерывистой стимуляции Theta Burst Stimulation (iTBS) и непрерывной стимуляции Theta Burst Stimulation (cTBS) считаются более предпочтительными при лечении аутизма. В целом согласованы три региона стимуляции коры мозга (Cole E.et.al., 2019):

•  правая нижняя лобная извилина, нацеленная на социальные нарушения и дефицит коммуникации,
• правый височно-теменной узел/задняя верхняя височная борозда, нацеленная на положения "теорию разума", социальное понимание и внимание
• левая DLPFC, нацеленная на депрессивное расстройство и исполнительное функционирование .

 Эти области мозга могут быть выбраны в соответствии с отклонениями, выявленными с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии и модулированием гамма-колебаний с целью ослабления симптомов аутизма.  Верхняя височная доля (IPL) принадлежит к сети режима по умолчанию (DMN) и участвует в теории разума (ToM) и социальных коммуникациях. 

Эффективность 

Какие симптомы аутизма ослабляют свою выраженность после курса транс краниальной магнитной стимуляции? 

После транс-краниальной магнитной стимуляции заметные улучшения по спектру шкал очевидны в стереотипном поведении, повторяющемся поведении и вербальных социальных областях у пациентов с расстройствами спектра аутизма.

Безопасность

Какие побочные эффекты возможны в процессе терапии транс-краниальной магнитной стимуляцией пациентов с расстройствами спектра аутизма? 

Общая распространенность зарегистрированных побочных эффектов TMC среди пациентов с аутизмом составила 25 % включая (Huashuang Z., Y., et.al., 2022):

•  головную боль,
• дискомфорт в области лица,
• раздражительность,
• боль в месте приложения фокуса воздействия
• головокружение.).

Какие факторы затрудняют использование транс-краниальной магнитной стимуляции при лечении аутизма? 

 В режиме iTBS методы измерения порога моторики, такие как активный порог моторики и порог моторики покоя, не имеют однозначной интерпретации результатов исследований. Измерение порогов моторики у пациентов с аутизмом представляет трудности из-за их опасений по поводу незнакомой обстановки, оборудования и персонала, которые потенциально могут помешать процессу диагностики и терапии. Рекомендуется интенсивность первых стимуляций фиксировать на уровне 50 % от выходной мощности стимулятора (Yang Y., et.al., 2019). Связь между частотой лечения, продолжительностью и терапевтическим эффектом остается неясной и, по-видимому, сильно индивидуализирована. 

Выводы

После транс-краниальной магнитной стимуляции заметные ограничения  стереотипного поведения, и улучшение в вербальных и социальных областях развития у пациентов с расстройствами спектра аутизма. 

Двусторонняя DLPFC выступает в качестве основной целевой области, за ней следуют PL, IPL и pSTS, а EEG cap выступает в качестве основного инструмента для локализации, за которым следуют навигация и плавательная шапочка

Литература

Cole E.J., Enticott P.G., Oberman L.M., Gwynette M.F., Casanova M.F., Jackson S.L.J.…Puts N.A.J. The potential of repetitive transcranial magnetic stimulation for autism spectrum disorder: a consensus statement. Biol. Psychiatr. 2019;85(4):21–22. 

Huashuang Z., Yang L., Chensheng H., Jing X., Bo C., Dongming Z.…Shi-Bin W. Prevalence of adverse effects associated with transcranial magnetic stimulation for autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Front. Psychiatr. 2022;13 

Ni H.C., Lin H.Y., Chen Y.L., Hung J., Wu C.T., Wu Y.Y.…Huang Y.Z. 5-day multi-session intermittent theta burst stimulation over bilateral posterior superior temporal sulci in adults with autism-a pilot study. Biomed. J. 2022;45(4):696–707. 

Oberman L.M., Enticott P.G., Casanova M.F., Rotenberg A., Pascual‐Leone A., McCracken J.T. Transcranial magnetic stimulation in autism spectrum disorder: Challenges, promise, and roadmap for future research. Autism Res. 2015;9(2):184–203.

Yang Y., Wang H., Xue Q., Huang Z., Wang Y. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation applied to the parietal cortex for low-functioning children with autism spectrum disorder: a case series. Front. Psychiatr. 2019;10:293–313.