Побочные эффекты нейролептиков
На фоне длительной терапии антипсихотиками отмечено снижение когнитивных функций (памяти, внимания и мышления), потеря мотивации и драйва ( Ray W., et.al., 2009). Седация (сонливость, заторможенность), сексуальная дисфункция , экстрапирамидные симптомы, метаболический синдром частые побочные эффекты нейролептиков, при этом установлено, что доза антипсихотиков положительно коррелирует с тяжестью побочных эффектов (Yoshida K, Takeuchi H., 2021). Более того, пациенты сообщали, что длительное применение антипсихотиков нарушает их индивидуальность, усилия и чувство свободы воли в преодолении психоза. В крупном опросе 90 % пациентов сообщили о побочных эффектах, связанных с нейролептиками, а более 50 % сообщили, что качество их жизни ухудшилось после лечения ( Read J, et.al., 2019). Однако, не существует единого мнения относительно продолжительности поддерживающего лечения, и многие пациенты и психиатры рассматривают возможность снижения дозы или прекращения лечения в долгосрочной перспективе (Shimomura Y, et.al., 2020).
Нейролептики повышают вероятность возникновения окислительного стресса, тем самым усугубляя выраженность органического поражения мозга (?)
Психиатрам хорошо известно, что типичные нейролептики (галоперидол) блокируют дофаминовые рецепторы 2-го типа, а атипичные нейролептики (оланзапин, зипрасидон, клозапин, рисперидон, арипипразол ) блокируют серотонинергические 5-НТ2А-рецепторы с более низким сродством к дофаминергическим рецепторам. Атипичные нейролептики обладают некоторой антиоксидантной способностью удалять супероксид-анионы или стабилизировать радикал 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил, но это не могут делать классичессические антипсихотики (Brinholi F.. et.al., 2016). Однако, в литературе можно встретить сообщения о том, что антипсихотики могут временно уменьшить выраженность симптомов шизофрении, но лечение этими препаратами сопровождается значительным повышением уровня оксилительного стресса в пораженных участках мозга. Влияние антипсихотических препаратов на уровень оксилительного стресса может значительно различаться у разных пациентов с шизофренией, причем , здесь играют роль такие факторы , первый эпизод или последующие эпизоды или у разные типы используемых лекарств: типичные или атипичные антипсихотики (Yang M., et.al., 2023).
Нейролептики влияют на риск возникновения рака (?)
Воздействие всех антипсихотиков независимо связано с увеличением риска рака молочной железы на 35%, при этом препараты значительно повышающие уровни пролактина связаны с увеличением этого риска на 62% (Rahman T.,et.al., 2023). В более ранних исследований было показано, что женщины, принимавшие антипсихотические антагонисты дофамина, имели на 16% больший риск развития рака молочной железы по сравнению с женщинами, принимавшими плацебо. Исследование выявило зависимость «доза-реакция» между более высокими кумулятивными дозами и большим риском появления рака. Женщины, принимавшие рисперидон, палипериодон или мизульприд, имели более высокий риск рака молочной железы. Передача сигналов пролактина-JAK2-STAT5 ослабляет противораковый барьер апоптоза при предраковых поражениях и, таким образом, может увеличить риск рака молочной железы. Однако тот же сигнальный путь может также привести к дифференцировке клеток молочной железы, что потенциально приводит к снижению скорости пролиферации клеток и, таким образом, может снизить вероятность возникновения мутаций и, следовательно, риск рака молочной железы. Типичные нейролептики или антипсихотики «первого поколения», а также препараты «второго поколения», рисперидон и палиперидон, имеют наибольшую склонность к повышению пролактина (от 45 до >100 ng /ml), тогда как «атипичные» антипсихотики связаны с более умеренным повышением уровня, при этом арипиразол/брексприпразол не связаны с повышением пролактина.
Отмена нейролептиков
Психиатры знают, что в первые годы после первого психотического эпизода поддерживающая терапия нейролептиками более эффективна в предотвращении рецидива, чем плацебо. Метаанализы показали, что прекращение лечения и снижение дозы до менее чем 4–5 мг эквивалентов галоперидола /день связаны с рецидивом, тогда как постепенное снижение дозы снижало риск рецидива (Taipale H, et.al., 2022). Действительно, если прекратить прием нейролептиков или уменьшить дозу, существует последующий более высокий риск рецидива и повторной госпитализации (Gaebel W, Riesbeck M., 2014).
Однако, несколько долгосрочных натуралистических исследований показывают, что значительная часть пациентов с первым эпизодом, которые проходят снижение дозы или прекращают прием антипсихотиков, выздоравливают с лучшим общим функционированием. чем те, кому было назначено постоянное лечение антипсихотиками (Stroup T, Gray N., 2018). На фоне длительной терапии антипсихотиками отмечено снижение когнитивных функций (памяти, внимания и мышления), потеря мотивации и драйва ( Ray W., et.al., 2009). Седация (сонливость, заторможенность), сексуальная дисфункция , экстрапирамидные симптомы, метаболический синдром частые побочные эффекты нейролептиков, при этом установлено, что доза антипсихотиков положительно коррелирует с тяжестью побочных эффектов.
Врачи должны учитывать несколько факторов риска рецидива психоза при рассмотрении вопроса о снижении дозы нейролептиков у пациентов с хронической шизофренией. Исследования относительно быстрого снижения дозы антипсихотиков подтверждают необходимость минимальной дозы эквивалентно 3–5 мг галоперидола. Однако если дозу снижать более постепенно, можно избежать рецидивов, связанных с отменой лекарства, что, возможно, позволит достичь более низких доз при терапии шизофрении. Cнижение дозы антипсихотиков (инъекционные препараты длительного действия - LAI), само по себе постепенное, связано с меньшим количеством рецидивов, чем снижение дозы пероральных антипсихотиков.
Разные механизмы рецидива могут быть вызваны эффектами рикошета, что согласуется с концепцией о том, что нейроадаптация происходит в различных рецепторных системах во время лечения; Адаптация может занять месяцы или даже годы. Поэтому снижение дозы должно быть достаточно постепенным, чтобы свести на нет активацию плотности и чувствительности рецепторов (Tani H, et.al., 2020). Другими словами, процесс снижения дозы может оказывать большее влияние на риск рецидива, чем конечная доза нейролептиков. Молодые пациенты и пациенты с короткой продолжительностью заболевания, прекратившие прием лекарств, подвергаются наибольшему риску рецидива. Возможным объяснением более низкого риска рецидива у пожилых пациентов является снижение гипердофаминергического функционирования с возрастом при уменьшении доступности дофаминергических рецепторов. В исследованиях, в которых лечение было прекращено, клиническое суждение, а не объективное тестирование было связано с самым высоким риском рецидива. Это можно объяснить предвзятостью ожиданий со стороны врачей в отношении отмены нейролептиков.
Быстрое снижение дозы антипсихотиков может вызвать симптомы абстиненции, такие как тревога, возбуждение и бессонница, симптомы, которые можно ошибочно принять за симптомы рецидива. Более того, опыт абстиненции сам по себе может спровоцировать психотический рецидив, особенно если абстиненция развивается недостаточно постепенно (Horowitz M., et.al., 2021). Соматические и психические нежелательные явления обычно возникают через 4 недели после отмены антипсихотиков, особенно после более длительного лечения (Brandt L, et.al., 2022). Кроме того, существуют доказательства того, что отмена антипсихотиков сама по себе может быть психотогенной, о чем свидетельствует эффект прекращения приема "антипсихотикоподобных препаратов" у пациентов, ранее не страдавших психозом, или резкой отмены клозапина (Moncrieff J. 2015).
Потенциальные факторы риска рецидива становятся сильнее, если прекращается прием антипсихотиков, поскольку прекращение приема вызывает более сильное нарушение стабильного равновесия занятости рецепторов после многих лет антипсихотической терапии, чем снижение дозы, и может привести к более сильным эффектам отмены.
Литература
Brandt L, Schneider-Thoma J, Siafis S, et al.. Adverse events after antipsychotic discontinuation: an individual participant data meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2022;9:232–242
Brinholi F.F., Farias C.C., Bonifácio K.L., Higachi L., Casagrande R., Moreira E.G., Barbosa D.S. Clozapine and olanzapine are better antioxidants than haloperidol, quetiapine, risperidone and ziprasidone in in vitro models. Biomed. Pharmacother. 2016;81:411–415.
Gaebel W, Riesbeck M.. Are there clinically useful predictors and early warning signs for pending relapse? Schizophr Res. 2014;152:469–477.
Horowitz MA, Jauhar S, Natesan S, Murray RM, Taylor D.. A method for tapering antipsychotic treatment that may minimize the risk of relapse. Schizophr Bull. 2021;47:1116–1129.
Moncrieff J. Antipsychotic maintenance treatment: time to rethink? PLoS Med. 2015;12:e1001861.
Rahman T., John M. Sahrmann, Margaret A. Olsen, Katelin B. Nickel, J. Phillip Miller, Cynthia Ma, Richard A. Grucza. Risk of breast cancer with prolactin elevating antipsychotic drugs: An observational study of U.S. women (ages 18–64) J Clin Psychopharmacol. Author manuscript; available in PMC 2023 Jan 1.
Ray WA, Chung CP, Murray KT, Hall K, Stein CM.. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death. N Engl J Med. 2009;360:225–235
Read J, Williams JR.. Positive and negative effects of antipsychotic medication: an international online survey of 832 recipients. Curr Drug Saf. 2019;14:173–181
Shimomura Y, Kikuchi Y, Suzuki T, Uchida H, Mimura M, Takeuchi H.. Antipsychotic treatment in the maintenance phase of schizophrenia: an updated systematic review of the guidelines and algorithms. Schizophr Res. 2020;215:8–16
Stroup TS, Gray N.. Management of common adverse effects of antipsychotic medications. World Psychiatry. 2018;17: 341–356
Taipale H, Tanskanen A, Correll CU, Tiihonen J.. Real world effectiveness of antipsychotic doses for relapse prevention in patients with first-episode schizophrenia in Finland: a nationwide, register-based cohort study. Lancet Psychiatry. 2022;9:271–279.
Tani H, Takasu S, Uchida H, Suzuki T, Mimura M, Takeuchi H.. Factors associated with successful antipsychotics dose reduction in schizophrenia: a systematic review of prospective clinical trials and meta-analysis of randomized controlled trials. Neuropsychopharmacology. 2020;45:887–901.
Yang Mi, Chunzhi Wang, Guocheng Zhao, Di Kong, Liju Liu, Shuai Yuan, Wei Chen, Can Feng, Zezhi Li. Comparative Analysis of the Pre- and Post-Medication Effects of Antipsychotic Agents on the Blood-Based Oxidative Stress Biomarkers in Patients with Schizophrenia: A Meta-Analysis. Curr Neuropharmacol. 2023 Feb 1; 21(2): 340–352
Yoshida K, Takeuchi H.. Dose-dependent effects of antipsychotics on efficacy and adverse effects in schizophrenia. Behav Brain Res. 2021;402:113098.
Добавить комментарий