За последние десятилетия разработка методов лечения заболеваний, поражающих центральную нервную систему (ЦНС), столкнулась с многочисленными проблемами, в то время как число людей, страдающих расстройствами ЦНС, значительно выросло, превысив в настоящее время один миллиард людей во всем мире. Проблемы в основном связаны с недостаточным знанием биомолекулярных механизмов, лежащих в основе многих заболеваний ЦНС, а также с плохим пониманием механизмов действия препаратов на ЦНС. Чтобы повысить эффективность лекарств, как фармацевтическая промышленность, так и научное сообщество способствовали внедрению основанных на биомаркерах подходов к трансляционной фармакологии и принятию решений о дозах в клинических условиях.
Биологический или биохимический маркер представляет собой измеримый признак фармакологического или патологического процесса, обеспечивающий клинически значимую конечную точку для прогнозирования эффекта выбранного лечения . Биологические маркеры признаны ценным инструментом в разработке лекарств, позволяющим дополнительно выяснить как эффективность лекарств, так и их побочные эффекты. Открытие и разработка лекарств для ЦНС сталкивается с множеством проблем, в том числе с большим количеством лекарств, которые терпят неудачу на поздних фазах клинических испытаний из-за плохого понимания процессов, лежащих в основе зависимости доза-эффект. В этом контексте биомаркеры представляют собой привлекательный альтернативный подход для поддержки идентификации наиболее перспективных соединений, руководства стратегиями дозирования в ранних клинических испытаниях и помощи в выявлении популяции пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от конкретного лечения.
Анатомия и физиология дафаминергической системы
Дофамин является нейротрансмиттером, который принадлежит к семейству катехоламинов и в основном синтезируется в головном мозге и почках. В головном мозге дофамин вырабатывается в телах дофаминергических нейронов, расположенных в черной субстанции (SN), вентральной области покрышки (VТА) и гипоталамусе. Эти нейроны посылают проекции во многие области мозга, где дофамин хранится и высвобождается, включая полосатое тело (нигростриарный путь), префронтальную кору (PFC) (мезокортикальный путь), прилежащее ядро (NAc) (мезолимбический путь) и гипофиз (тубероинфундибулярный путь). Cледует отметить, что эти пути не представляют все дофаминовые системы в головном мозге. Другие системы, такие как таламическая дофаминовая система, все чаще признаются важными дополнительными компонентами дофаминовых путей мозга.
Присутствие дофамина в мезолимбическом пути связано с положительным подкреплением, вознаграждением и/или удовольствием, в то время как в мезокортикальном пути он участвует в когнитивном контроле поведения. Кроме того, роль дофамина в нигростриарном пути, передаваемом из SN (средний мозг) в скорлупу в дорсальном полосатом теле, заключается в моделировании когнитивных процессов, связанных с вознаграждением, а также психомоторной функции. Тубероинфундибулярный путь проецирует дофаминергические нейроны из гипоталамуса в гипофиз, чтобы модулировать секрецию гормонов, включая пролактин. Дофаминергические пути также проецируются от VTA (средний мозг) к миндалевидному телу, гиппокампу и поясной коре. Таким образом, дофамин одновременно участвует как в эмоциональной обработке, так и в обработке памяти.
Дофаминергические нейроны образуют тесную сеть с рядом других нейронных путей, включая системы холина, глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (GABA), что свидетельствует о его возможной роли во множестве сложных процессов. Таким образом, любой препарат, воздействующий на дофаминергические нейроны, может влиять на множественные пути передачи, включая как дофаминергическую, так и другие системы.
Сообщалось о пяти подтипах дофаминовых рецепторов, часто называемых рецепторами D1-5, в ЦНС, все они представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, которые могут функционировать независимо, но с нижестоящими путями которых также могут взаимодействовать. Дофаминовые рецепторы делятся на классы D1 - и D2 -подобных рецепторов, класс рецепторов D1 включает рецепторы D1 и D5 , а класс рецепторов D2 включает рецепторы D2, D3 и D4 . Рецептор D1 , D2 классы рецепторов имеют противоположные эффекты в отношении активности аденилатциклазы, концентрации цАМФ, а также фосфорилирования белков, что приводит к стимулирующему или ингибирующему действию на потенциалзависимые и ионные каналы в синапсах. Рецептор D1 высоко экспрессируется в стриатуме, NAc , SN, лобной коре и миндалевидном теле, в то время как более низкая экспрессия рецептора D1 обнаруживается в гиппокампе, таламусе и мозжечке. Рецепторы D 2 в основном локализованы в стриатуме, NAc, NS, гипоталамусе, областях коры, миндалевидном теле и гиппокампе. Хотя дофаминовые рецепторы наиболее плотно экспрессируются в головном мозге, они также обнаруживаются на периферии в различных паттернах экспрессии , подчеркивая общесистемные эффекты дофамина, которые имеют решающее значение для поддержания гомеостаза.
Дофаминергические препараты
Дофаминергическая система использовалась для лечения большого количества заболеваний. Из-за его широкого применения в патофизиологии текущие фармакологические усилия в основном сосредоточены на воздействии как на дофаминовые рецепторы, так и на последующие пострецепторные механизмы. К настоящему времени разработаны различные типы дофаминергических препаратов, в первую очередь агонисты дофамина и антагонисты дофамина.
Агонисты дофамина
Агонисты дофамина были разработаны для лечения болезни Паркинсона - прогрессирующего нейродегенеративного заболевания, проявляющегося как моторными, так и немоторными симптомами. Патология болезни Паркинсона характеризуется обширной потерей дофаминовых нейронов в черной субстанции и накоплением белка α-синуклеина в тельцах Леви внутри нервных клеток в определенных областях мозга. Хотя основные механизмы, ведущие к болезни Паркинсона, остаются плохо изученными, часто сообщалось о тесной связи между низким уровнем дофамина в мозге и симптомами болезни Паркинсона. Агонисты дофаминовых рецепторов, впервые представленные в 1970 году для лечения болезни Паркинсона, действуют непосредственно на дофаминовые рецепторы, имитируя эндогенную нейротрансмиссию. Леводопа (L-ДОФА) - пролекарство, проникающее через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), была первым терапевтическим вариантом препаратов , доступным для лечения болезни Паркинсона. Различные другие агонисты, например, апоморфин, бромокриптин и прамипексол, были позже разработаны и коммерциализированы, демонстрируя сопоставимую эффективность.
Антагонисты дофамина
В то время как большинство доступных в настоящее время агонистов дофамина используются для лечения болезни Паркинсона, подавляющее большинство антагонистов дофамина было разработано для лечения шизофрении. Многочисленные исследования с использованием моделей шизофрении на животных выявили паттерн стойкого гипердофаминергического состояния, сопровождающегося измененными стимулирующими рекрутами дофамина в различных областях мозга. Таким образом, когнитивные нарушения во время психоза можно объяснить быстрым выбросом дофамина в мезолимбическую и нигростриарную области . Хлорпромазин был первым и чрезвычайно мощным антагонистом D2 рецептора, что значительно способствовало разработке антипсихотических препаратов. Тем не менее, лечение хлорпромазином сопровождается выраженными побочными эффектами, включая злокачественный нейролептический синдром и экстрапирамидные симптомы (EPS), такие как поздняя дискинезия. Другие антагонисты D2 - рецепторов, например, галоперидол, рисперидон и клозапин, были разработаны для проявления сравнимой или большей эффективности с меньшим количеством этих побочных эффектов, в частности EPS.
Многие из дофаминергических агентов были открыты с неполным пониманием механизмов их действия, что часто приводило к непредсказуемым побочным эффектам и/или нецелевым эффектам. Только после того, как они были представлены на рынке, были проведены исследования для выяснения способов их действия, которые выявили несколько затронутых ими биохимических путей.
Селективность дофаминергических препаратов
Клозапин в настоящее время является «золотым стандартом» лечения шизофрении . Интересно, что это один из наименее селективных антагонистов рецептора D2 . Действительно, шизофрения является полигенным заболеванием, и поэтому «метод дробовика» может быть более успешным, чем «метод волшебной пули» . Таким образом, многие антагонисты рецепторов D2 имеют сродство к большему количеству рецепторов, включая серотонинергические, адренергические, мускариновые и гистаминергические рецепторы . Также многие D2 агонисты рецепторов оказались неселективными, обладающими сродством к другим дофаминергическим, серотонинергическим, адренергическим и гистаминергическим рецепторам . Это следует учитывать при оценке воздействия этих агентов на общесистемные биохимические пути.
Влияние дофаминергической терапии на уровни эндогенных метаболитов
В опубликованной литературе подчеркивается влияние дофаминергических агентов на всю ЦНС, включая дофаминовый путь, а также норадреналиновый, холинергический, GABA-глутаматный, серотониновый, кинурениновый, оксид азота и эндоканнабиноидный биохимические пути.
Влияние на дофаминовые пути
Синтез дофамина включает превращение тирозина в L-ДОФА, предшественник дофамина. Он хранится в везикулах в пресинаптических нейронах после захвата через везикулярный транспортер моноаминов (VMAT). Эти везикулы высвобождают дофамин в синаптическую щель, где он может связываться с пре- или постсинаптическими дофаминовыми рецепторами для передачи нейронных сигналов постсинаптическому нейрону. Дофамин, присутствующий в синаптической щели, выводится путем превращения в его метаболиты гомованилиновой кислоты (HVA), 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (DOPAC) или 3-метокситирамина (3-МТ) или путем поглощения в пресинаптических нейронах через переносчик дофамина. . В последнем случае дофамин хранится в везикулах или расщепляется до HVA или DOPAC.
Дофаминовые рецепторы расположены пре- и постсинаптически, что влияет на локальные концентрации дофамина и его метаболитов в присутствии агонистов и антагонистов Кратковременное лечение антагонистами рецептора D2 , такими как галоперидол, сульпирид, рисперидон, оланзапин и клозапин, стимулирует дофаминовый путь, в то время как введение агонистов рецептора D2, таких как хинпирол, хинелоран, 7-OH-DPAT и апоморфин ингибирует этот путь . Это наблюдалось в сети головного мозга для дофамина, а также для его основных метаболитов DOPAC, HVA, 3-MT . Влияние агентов рецептора D1 на дофаминовый путь остается малоизученным. Было выявлено только одно исследование, показывающее повышение уровня дофамина после внутрибрюшинного введения антагониста рецептора D1 SCH23390 , в то время как ни в одном исследовании не сообщалось об эффектах после системного введения агонистов рецептора D1. Эффекты антагонистов и агонистов рецепторов D2 на путь дофамина можно объяснить модуляцией пресинаптических ауторецепторов D2 , которые обеспечивают функцию отрицательной обратной связи при высвобождении дофамина . Более того, многие из этих препаратов обладают сродством к рецепторам 5-НТ , которые также способствуют контролю высвобождения дофамина.
После длительного лечения агонистами D2-рецепторов активность основного дофаминового пути снижается, аналогично эффекту, наблюдаемому после краткосрочного лечения . Интересно, что антагонисты рецептора D2 подавляют уровень дофамина после длительного лечения, в то время как уровни метаболитов дофамина увеличиваются . Это может быть, в первую очередь, объяснено усилением экспрессии рецептора D2 после длительного лечения, что приводит к усиленному ингибированию высвобождения дофамина через D2 ауторецептор. Во-вторых, моноаминоксидаза (MAO) и катехол-O-метилтрансфераза (COMT), которые метаболизируют дофамин в DOPAC, HVA и 3-MT, были усилены в этом случае , что обеспечивает другое объяснение, также поддерживающее повышенные концентрации метаболитов дофамина. которые наблюдаются при длительном лечении.
Биомаркеры дофаминового пути
Дофамин и его метаболиты можно обнаружить в спинномозговой жидкости, плазме и моче . В отличие от дофамина, HVA способна проникать через гемато - энцефалический барьер , что дает возможность оценить центральную дофаминергическую активность в плазме. Трудный аспект состоит в том, чтобы различать центральные и периферические эффекты, поскольку дофаминергическая система также активна периферически, например, в почках и надпочечниках. Поэтому происхождение ответа HVA в моче после длительного лечения галоперидолом и клозапином неизвестно. Удивительно, но не было выявлено дальнейших исследований, в которых изучались бы биомаркеры дофаминового пути в спинномозговой жидкости, плазме или моче после дофаминергической терапии.
Влияние на путь норадреналина
Наибольшие концентрации норадреналина в головном мозге обнаруживаются в нейронах голубого пятна. Вне головного мозга он обнаруживается в постганглионарных симпатических волокнах надпочечников и хромаффинных клетках надпочечников. В норадреналиновых нейронах VMAT хранит дофамин в синаптических везикулах, где он превращается в норадреналин с помощью дофамин-бета-гидроксилазы и высвобождается в синаптическую щель. Норадреналин может связываться с альфа- или бета-адренорецепторами, причем первые в основном являются тормозными и расположены пресинаптически, а вторые являются стимулирующими и расположены постсинаптически. Из синаптической щели норадреналин подвергается обратному захвату в пресинаптический нейрон через транспортер норадреналина или метаболизируется до адреналина, дигидроксифенилглицина и метоксигидроксифенилгликоля. В пресинаптических нейронах.
Высвобождение норэпинефрина стимулируется антагонистами D2 рецепторов, такими как клозапин, оланзапин и рисперидон, хотя об этом не сообщалось для галоперидолас.2).. Хотя это можно объяснить дофаминергической модуляцией высвобождения норадреналина , эти препараты также проявляют сродство к адренергическим рецепторам . Интересно, что в отличие от галоперидола другие антагонисты D2-рецепторов проявляли сродство к α2- адренергическим рецепторам. После длительного лечения галоперидол вызывал снижение уровня норадреналина в стриатуме , что можно объяснить снижением конверсии дофамина в норадреналин, поскольку длительное лечение антагонистами D2-рецепторов снижало уровни дофамина.
Концентрации норадреналина в плазме снижались после стимуляции D2 рецепторов агонистом бромокриптином . Этот эффект был заблокирован введением антагониста рецептора D 2 - домперидона, который не проникает через гемато-энцефалический барьер , что свидетельствует о периферическом эффекте. Кроме того, уровни адреналина в плазме повышались при стимуляции рецептора D2 , хотя, вероятно, вызывались прямым периферическим действием на надпочечники и не зависели от влияния на норадреналин.
Биомаркеры пути норадреналина
Норадреналин и его метаболиты уже были проанализированы в спинномозговой жидкости, плазме и моче , что указывает на то, что последние биологические жидкости могут быть использованы для оценки активности центрального пути норадреналина. Действительно, после длительного лечения галоперидолом или клозапином в моче были обнаружены сниженные уровни основного метаболита норадреналина ванилилминдальной кислоты. Однако, как обсуждалось в предыдущем абзаце, влияние на концентрацию норадреналина в плазме (и, следовательно, также в моче) по крайней мере частично обусловлено периферическим эффектом. Необходимо дальнейшее понимание относительных центральных и периферических эффектов дофаминергических агентов на реакцию норадреналинового пути в плазме или моче, чтобы сделать вывод о том, можно ли их использовать в качестве биомаркеров центральной активности. Уровни CSF, вероятно, более репрезентативны; однако оценка продольных ответов норадреналинового пути на дофаминергическую терапию все еще отсутствует.
Влияние на путь ацетилхолина
Ацетилхолин (АСh) вырабатывается из холина в пресинаптических нейронах и хранится в везикулах с помощью везикулярного транспортера ацетилхолина. Эти везикулы высвобождают АCh в синаптическую щель, где он связывается с постсинаптическими рецепторами АCh, которые подразделяются на никотиновые рецепторы, модулирующие активность нейронов, и мускариновые рецепторы, вызывающие передачу сигналов, зависимую от G-белка. АCh расщепляется до холина и ацетата, причем первый рециркулируется в пресинаптических нейронах с помощью натрий-зависимого переносчика холина. Интересно, что антихолинергические препараты, как правило, назначают для снижения EPS, сопровождающего антипсихотическое лечение, что позволяет предположить, что дофаминергическая и холинергическая системы тесно связаны. Холинергические интернейроны в стриатуме составляют всего 1-2% всех нейронов, тем самым способствуя стабилизации дофаминергической передачи сигналов в психомоторном контуре (также в корково-базальной ганглиозной системе).
Высвобождение ACh из холинергических интернейронов в стриатуме обратно пропорционально стимуляции или ингибированию рецептора D2. С другой стороны, уровень холина, предшественника ацетилхолина, снижался после лечения антагонистом рецептора D2 , вероятно, в результате высвобождения ацетилхолина, поскольку поглощение холина увеличивалось для поддержания продукции ацетилхолина.
Вопреки их действию на полосатое тело, агонисты D2- рецепторов повышали уровни АСh в гиппокампе и лобной коре . Кроме того, ACh в префронтальной коре и гиппокампе повышался после лечения антагонистами D2 - рецепторов второго поколения , чего не было в случае с антагонистами D2- рецепторов первого поколения. Уровни ACh в NAc не зависели от антагонизма к рецептору D2. В целом, это указывает на то, что связь между дофаминергической системой и передачей холинергических сигналов зависит от региона. В самом деле, имеются доказательства специфической регуляции АCh с помощью рецептора D2 в стриатуме в то время как для других областей результаты противоречивы. Рецепторы D1 и D2 , безусловно, вовлечены, принимая во внимание, что некоторые из обсуждаемых здесь препаратов, связывающих рецепторы D2 , также проявляют сродство к мускариновым рецепторам.
Сообщалось, что агонисты рецептора D1 приводят к повышению уровня АCh в нескольких областях мозга, включая полосатое тело , в то время как антагонизм к рецептору D1 приводил к снижению концентрации АCh или не вызывал никакого эффекта. Холинергические нейроны действительно экспрессируют D1 , в основном D5 рецетор , увеличивая возбудимость после стимуляции рецептора.
Биомаркеры ацетилхолинового пути
И ацетилхолин , и холин могут быть обнаружены в спинномозговой жидкости и плазме с помощью современных аналитических методов. Кроме того, уровни этих молекул в плазме могут отражать центральную холинергическую активность, поскольку они оба могут проникать через гемато - энцефалического пути. Однако АСh является важным нейротрансмиттером парасимпатической нервной системы , посылающим сигналы от нервных окончаний к мышечным клеткам. Это может сбить с толку уровни в плазме как маркер центральной активности. Количественное понимание распределения гемато - энцефалического барьера по отношению к ответу PNS необходимо для того, чтобы иметь возможность интерпретировать уровни в плазме. Более того, связь между лечением дофамином и холинергической системой оказалась специфичной для области мозга, что может ограничить полезность CSF и плазмы для обнаружения холинергических биомаркеров. До сих пор ни в одном исследовании не изучалось влияние холинергических CSF и плазмы на дофаминергическую терапию. Поэтому невозможно сделать вывод о возможности использования этих биожидкостей для оценки биомаркеров.
Влияние на пути гамма - аминомаслянной кислоты
Гамма - аминомаслянная кислота ( GABA ) и глутамат являются основными тормозными и возбуждающими нейротрансмиттерами соответственно в головном мозге. Глутамат синтезируется из глутамина ферментом глутаминазой и хранится в везикулах глутаматергических нейронов под действием везикулярных переносчиков глутамата. Эти везикулы высвобождают глутамат в синаптическую щель, где он связывается с глутаматными рецепторами, т. е. метаботропными рецепторами и ионотропными рецепторами (NMDA-, каинатными и AMPA-рецепторами). Из синаптической щели глутамат распределяется в глиальные клетки с помощью транспортера глутамата 1 или транспортера глутамата аспартата, где он метаболизируется в глутамин. Затем глутамин высвобождается из глиальных клеток и рециркулируется в глутаматергических нейронах. Также в ГАМКергических нейронах глутамат вырабатывается из глутамина. Однако, эти нейроны также содержат фермент глутаматдекарбоксилазу, который превращает глутамат в GABA. Везикулярные транспортеры GABA хранят ее в везикулах, которые высвобождают ее в синаптическую щель. Там она связывается с рецепторами GABA, подавляя активность постсинаптических нейронов. GABA диффундирует в глиальные клетки через переносчик GABA , где метаболизируется до глутамата через цикл Кребса, а затем превращается в глутамин. Глутамин повторно используется в пресинаптических ГАМКергических нейронах. Хотя глутамат и GABA выполняют множество функций в головном мозге и являются разными нейротрансмиттерами, здесь обсуждается их взаимосвязь в отношении двух дофаминергических путей: нигростриарного пути и мезокортиколимбического пути. Эти пути принадлежат к так называемым цепям, которые соединяют несколько областей мозга нейронными волокнами. Конкретно, первый приводит к высвобождению GABA во внутренний бледный шар (GPi) и ретикулу черной субстанции (SNr). Это впоследствии снижает выброс GABA в таламус. Активация рецептора D2 полосатого тела ингибирует высвобождение GABA во внешнем бледном шаре (GPe), что затем стимулирует высвобождение GABA в субталамическом ядре и GPi. Это также уменьшает выброс GABA в таламус. Таким образом, эти два пути, также называемые прямым и непрямым путем, усиливают высвобождение глутамата таламусом в префронтальную кору. Поскольку корковые глутаматергические нейроны проецируются на несколько областей среднего мозга, среди которых полосатое тело и черная субстанция, стимулируются многие функции. В мезокортиколимбическом пути активация D 2 рецепторов в VTA стимулирует ГАМКергические нейроны в NAc. Это приводит к усилению выброса GABA в другие области мозга, такие как VTA и вентральный паллидум. Кроме того, активация рецептора D 2 в VTA стимулирует высвобождение дофамина в префронтальной коре. Это усиливает активность пирамидных нейронов, которые выделяют глутамат в другие области мозга, включая NAc и VTA.
В то время как эти цепи в значительной степени были распутаны локальными инъекциями дофаминергических, ГАМКергических и глутаматергических агентов , было проведено не так много исследований, показывающих эффект системно введенных дофаминергических агентов.
Биомаркеры пути гамма - аминомаслянной кислоты
Хотя концентрации GABA и глутамата хорошо поддаются измерению с помощью современных аналитических подходов , неизвестно, как эти уровни связаны с дофаминергическим лечением. Было показано, что ответы GABA и глутамата зависят от региона, что может спутать реакцию спинномозговой жидкости и плазмы. Необходимо собрать дополнительные экспериментальные данные для оценки потенциала спинномозговой жидкости и плазмы для оценки активности GABA-глутаматного пути в отношении дофаминергических агентов.
Выводы
Дофаминергические агенты, даже селективные, обладают широким спектром биохимических эффектов. Действительно, дофаминергические препараты могут воздействовать по крайней мере на 8 различных систем в головном мозге, включая передачу сигналов дофамина, передачу сигналов норадреналина, передачу сигналов АCh, GABA-глутаматные цепи, передачу сигналов серотонина, метаболизм кинуренина, путь оксида азота, эндоканнабиноидную систему и 4 системы на периферии. , т.е. ось HPA, репродуктивная система, передача сигналов инсулина и метаболизм липидов. Более того, согласно более ранним обзорам, многие дофаминергические препараты неселективны. Следовательно, хотя мы говорим о «дофаминергических препаратах», биохимическое действие этих препаратов может проявляться через недофаминовые рецепторы. Ожидается, что системный фармакологический подход обеспечит более глубокое понимание действия дофаминергических препаратов. При таком подходе можно будет предвидеть нежелательные эффекты, такие как увеличение веса или сексуальные расстройства.
Дофаминергические эффекты сильно зависят от состояния. Например, дофаминовые рецепторы присутствуют в иммунных клетках для снижения уровня их активации, но не было обнаружено влияния дофаминергических агентов на иммунные маркеры, такие как С-реактивный белок, интерлейкин-6 или фактор некроза опухоли альфа.
Добавить комментарий