В моей практике часто встречаются пациенты, особенно, среди детей, страдающих тиками , расстройствами обсессивно- компульсивного спектра , синдромом Туретта. Сегодня хорошо известно , что одной из причин этих нейропсихиатрических расстройств является стрептококковая инфекция, без лечения которой и ее последствий , на мой взгляд, редко удается добиться серьезного эффекта. Отсюда и важность данной заметки, посвященной стрептококковой инфекции.
S. pyogenes, также известный, как стрептококк группы А ( GAS) является грамположительным патогеном, который может колонизировать горло и кожу и вызывать различные острые и хронические бактериальные инфекции органов , начиная от локальных легких , например, фарингита и импетиго инфекций и заканчивая тяжелыми: некротический фасциит , пневмония, скарлатина и угрожающими для жизни состояниями из-за вторичного системного распространения (послеродовой сепсис), или синдрома стрептококкового токсического шока (STSS) (Cunningham, 2008). Ежегодно регистрируется около 18 миллионов случаев тяжелых инфекций S. pyogenes , и этот патоген остается в десятке ведущих причин смертности во всем мире (Ralph and Carapetis, 2013 ).
Стрептококк и аутоиммунные заболевания
Известно, что повторные GAS-инфекции также могут вызывать аутоиммунные заболевания, включая острый постстрептококковый гломерулонефрит, острую ревматическую лихорадку и ревматическую болезнь сердца.
Генетика стрептококкоковой инфекции
Скрининг выявил 85 и 41 ген, которые необходимы для роста GBS ( стрептококк В) в цельной крови и плазме соответственно. Общий набор из 29 генов требовался как в цельной крови, так и в плазме. Направленная делеция гена подтвердила, что (i) гены, кодирующие переносчик метионина ( metP ) и переносчик марганца ( mtsA) имеют решающее значение для выживаемости GBS в цельной крови и плазме, (ii) ген W903_1820, кодирующий небольшой белок семейства экспорта нескольких лекарств, вносит значительный вклад в выживаемость GBS в цельной крови, (iii) ген шикиматного пути aroA необходим для роста GBS в целом крови и плазмы, и (iv) делеция srr1 , кодирующего фибриноген-связывающий адгезин, увеличивает выживаемость GBS в цельной крови. Приобретение питательных веществ необходимо бактериям для поддержки инфекционного процесса. Неудивительно, что скрининги выявили множество транспортеров, которые важны для выживания GBS (Streptococcus agalactia, в частности, относятся метионина и марганца ( Zhu L., et.al., 2020).
Стрептококковая пневмония
Streptococcus pneumoniae — это бактерия, которая часто вызывает респираторные инфекции у людей с ослабленной иммунной системой. Streptococcus pneumoniae вторгается в своего хозяина, бессимптомно колонизируя носоглотку, поскольку было обнаружено, что он является частью комменсальной микробиоты верхних дыхательных путей. После колонизации, если бактерия не уничтожается иммунной системой, бактерия распространяется путем горизонтальной диссеминации в нижние дыхательные пути и другие органы и ткани и становится патогенной. Сильная иммунная система и баланс между резидентной флорой и захватчиками могут помочь избавиться от S. pneumoniae до того, как он станет патогенным. При плохих защитных механизмах хозяин становится объектом частой и длительной колонизации S. Pneumoniae. Кроме того, S. pneumoniae является оппортунистическим патогеном, который использует хозяев с недоразвитой, ослабленной или ухудшающейся иммунной системой. Из-за этого S. pneumoniae чаще встречается у детей в возрасте до двух лет, у лиц с ослабленным иммунитетом и пожилых людей.
Streptococcus pneumoniae - грамположительная бактерия, также известный как пневмококк, может выживать как в аэробных, так и в анаэробных условиях. Это факультативный анаэроб, который часто встречается в виде диплококков. Пастер и Штернберг ( Paster and Sternberg) впервые выделили S. pneumoniae из слюны в 1881 году. На сегодняшний день идентифицировано и охарактеризовано не менее 97 серотипов S. Pneumoniae.
S. pneumoniae вызывает многие пневмококковые заболевания, такие как менингит, бактериемия, пневмония, острый средний отит и синусит. Например, когда мозговые оболочки- защитные оболочки, окружающие спинной и головной мозг, воспаляются из-за S. Pneumoniae развивается инфекция, известная как бактериальный менингит.
Общий анализ крови при стрептококковой инфекции
Эритроциты
В крови эритроциты считаются важным фактором для роста бактерий, поскольку они содержат много питательных веществ. В присутствии эритроцитов S. pneumoniae может более эффективно избегать антибиотиков,
Однако связь между S. pneumoniae и эритроцитами остается неясной. Отмечалось взаимодействие между S. pneumoniae и эритроцитами, при этом было обнаружено, что ион железа, присутствующий в эритроцитах человека, поддерживает рост Staphylococcus aureus - другого основного грамположительного возбудителя сепсиса, в то время как он же частично ингибирует рост пневмококка, генерируя свободные радикалы. Кроме того, в присутствии эритроцитов S. pneumoniae может более эффективно избегать антибиотиков, фагоцитоза нейтрофилов и гибели H 2 O 2 .
Бактериальная инфекция Aeromonas и Streptococcus приводит к появлению более хрупких эритроцитов и повышению ESR.
Лейкоциты
M. Blot et al. ( 2014) , используя лейкоцитарную шкалу с баллами для нейтропении, лимфопении и моноцитопении, обнаружили, что высокий балл в значительной степени связан со смертностью при бактериемии на фоне пневмококковой пневмонии.
Нейтрофилы
Стрептококк группы А (GAS) оказывает значительное влияние на нейтрофилы, изменяя программу апоптотической дифференцировки и дегрануляцию. Учитывая тяжесть молниеносных инвазивных стрептококковых инфекций, таких как синдром стрептококкового токсического шока (STSS) и некротический фасциит, представляется вероятным, что нейтрофилы являются ключевыми факторами патогенеза заболевания, включающего гипервоспаление и выраженную кровоточивость; возможно, в большей степени, чем в случае инвазивных инфекций, вызванных другими бактериями.
Штаммы стрептококков, включая не только GAS, но также стрептококки группы GBS, GCS, GGS и viridans, а также стрептококковый M1-белок, являются мощными триггерами высвобождения как HBP, так и резистина, тогда как S. aureus , E. coli и LPS ( LPS оказывает праймирующее действие, он является слабым агонистом нейтрофильного экзоцитоза) можно отнести к плохим индукторам. Поверхностные факторы, а не секретируемые факторы, участвуют в запуске дегрануляции нейтрофилов. Однако, высвобождение HBP наблюдалось после стимуляции с помощью супернатантов культуры GAS в течение ночи, но только супернатантами, содержащими высокие уровни стрептолизина O (SLO). Гуморальные реакции у пациентов показывают, что вырабатываются суперантигены и стрептолизины, но нет никаких данных, касающихся их концентраций. Инфекция может быть связана с такими факторами, как различная степень фагоцитоза, внутриклеточная репликация, а также токсин-опосредованная цитотоксичность, что, конечно, усложняет клиническую интерпретацию.
В литературе встречаются сообщения об активации нейтрофилов штаммами стрептококков сфокусированными на GAS и особенно на стрептококковом М-белке, который в растворимой форме был идентифицирован как ключевой триггер активации нейтрофилов и дегрануляции. Это влечет за собой комплексообразование с фибриногеном и последующее связывание β2-интегрина.
У стрептококков группы вириданов был идентифицирован фаговый лизин с фибриноген-связывающей способностью , следовательно, стрептококковый поверхностно-ассоциированный М-белок и другие фибриноген-связывающие белки представляют предполагаемых кандидатов, которые могут способствовать отмеченной активации нейтрофилов. Однако эксперименты с использованием штамма GAS с дефицитом M1 привели лишь к незначительному снижению ответа; таким образом, предполагая, что поверхностно-связанный М-белок не является основным триггером или что вовлечены множественные стрептококковые факторы. Стрептококковые факторы, связанные с поверхностью, включая М- и М-подобные белки, структуры пили и белки, связывающие внеклеточный матрикс, такие как белки, связывающие фибронектин и коллаген, находятся под контролем систем регуляции генов.
Визуализация содержимого гранул с помощью внутриклеточного иммуноокрашивания стимулированных клеток с последующей конфокальной микроскопией показала, что HBP и резистин были локализованы преимущественно в отдельных гранулах, многие из которых были MPO-позитивными азурофильными гранулами. Примечательно, что после активации явное увеличение совместной локализации HBP и резистина было очевидно в клетках, стимулированных стрептококковым M1-белком, но не LPS или fMLP. Кроме того, гранулы оказались больше по размеру, что указывает на мобилизацию HBP- и резистин-позитивных гранул в ответ на белок M1. Синхронизированное высвобождение этих двух факторов в ответ на стрептококковую стимуляцию. Это было дополнительно подтверждено анализом ответов HBP и резистина в группах септического шока.
Активация нейтрофилов отличается в зависимости от бактериальных стимулов, которые могут иметь клинические последствия. Учитывая большую стимулирующую способность штаммов стрептококков, протестированных в ряде исследований, представляется вероятным, что активация и дегрануляция нейтрофилов могут играть центральную роль в патологии стрептококковых инфекций. Это имеет важное значение для терапевтических стратегий, особенно с учетом того, что в нескольких исследованиях была предпринята попытка улучшить рекрутирование и функцию нейтрофилов при сепсисе.
Лимфоциты
Стрептококки группы А могут вызывать лимфопению. Вирулентность S. pyogenes коррелирует со степенью ранней лимфопении и подчеркивает значение показателей периферической крови для прогнозирования тяжести бактериальных инфекций.
Штамм АР1 вызывает более выраженную быструю потерю лимфоцитов. С точки зрения механизма лимфопении, можно полагать , что она опосредована токсинами, экспрессируемыми стрептококками группы А, поскольку на протяжении десятилетий известно, что стрептококковые токсины снижают количество лимфоцитов (Hríbalová V., et al., 1980 ).
Лимфопения была задокументирована как фактор риска плохого клинического исхода стрептококковой инфекции группы А (Megged et al., 2006 ). В то же время , снижение лимфоцитов или повышение отношения гранулоциты / лимфоциты явно не могут рассматриваться как патоген-специфические маркеры и должны использоваться в сочетании с микробной диагностикой.
S. pyogenes коррелирует со степенью ранней лимфопении, что подчеркивают значение показателей периферической крови для прогнозирования тяжести бактериальных инфекций. Ранняя лимфопения и повышенное соотношение гранулоцитов/лимфоцитов (NLR) заслуживают дальнейшего изучения в качестве биомаркеров системного распространения инфекций кожи, вызванных S. pyogenes , у людей и, возможно, родственных гноеродных стрептококков у людей и животных (Loof T., et.al., 2018).
В одном ретроспективном исследовании 1993 г. сообщалось о лимфопении у 11 из 14 пациентов с тяжелой формой стрептококковой инфекции группы А, у которых были нормальные или повышенные показатели крови (Barnham M. and Holm S., 1997).
Экстрапирамидные расстройства, вызванные стрептококковой инфекцией
Классическим экстрапирамидным двигательным расстройством, возникающим после воздействия β-гемолитического стрептококка (BHS) является хорея Сиденхема (SC). В литературе также описаны другие постстрептококковые двигательные расстройства, включая двигательные тики и дистонию. В одном из исследований у всех пациентов дискинетические двигательные расстройства сопровождались инфекцией глотки BHS. Инфекция BHS определялась глоточной культурой организма или парной стрептококковой серологией.
Связанная со стрептококком психопатологическая симптоматика ( расстройства поведения и эмоций ) характерно для данной инфекции.
Обычно у пациентов наблюдаются такие дискинезии, как: хорея, двигательные тики, дистония, тремор , стереотипии , опсоклонус и миоклонус. 65% пациентов с хореей обычно женщины, тогда как 70% пациентов с тиками мужчины. Психиатрические диагнозы МКБ-10 были поставлены у 62,5%. Ожидается, что при использовании того же психиатрического инструмента только 8,9% детей в Великобритании будут иметь психиатрический диагноз МКБ-10. Эмоциональные расстройства имели место у 47,5%, включая обсессивно-компульсивное расстройство (27,5%), генерализованную тревогу (25%) и депрессивный эпизод (17,5%). Дополнительная психиатрическая заболеваемость включала расстройства поведения (27,5%) и гиперкинетические расстройства (15%). Психиатрические, двигательные и постстрептококковые аутоиммунные расстройства обычно наблюдались и у членов семьи. Постстрептококковые дискинезии имеют место со значительной и инвалидизирующей сопутствующей психиатрической патологией и являются потенциальными аутоиммунными моделями распространенных «идиопатических» движений и психических расстройств у детей. Множество факторов может быть вовлечено в патогенез и клиническую симптоматику заболевания, включая генетическую предрасположенность, особенности развития и пол пациента.
Дискинезии - это бесцельные и непроизвольные движения. Они классифицируются по скорости, ритму и способности подавлять движения и включают хорею, дистонию (включая атетоз), тремор, миоклонус, тики и стереотипии. Широкий спектр врожденных и приобретенных заболеваний головного мозга (обычно с участием базальных ганглиев) может привести к дискинетическим движениям. Первое описание дискинетического расстройства движения было Томасом Сиденхэмом в семнадцатом веке. Он описал внезапное расстройство "танцевального движения" у ранее здоровых детей, которое также назвали «танцем Святого Вита». Однако только в двадцатом веке хорея Сиденхэма была подтверждена как скрытое проявление инфекции β-гемолитического стрептококка (BHS), став тем самым одним из основных критериев ревматизма. До 1980-х годов хорея считалась единственным экстрапирамидным двигательным расстройством, возникающим после инфекции BHS. Тем не менее, в течение всего двадцатого века обсуждалась трудность отличия хореи от тиковых расстройств и миоклонуса в контексте хореи Сиденхема. В последнее время наблюдается всплеск интереса к спектру постстрептококковых двигательных расстройств с распознаванием тиковых расстройств и дистонии после стрептококковых инфекций. Признание того, что хорея, тики и дистония могут происходить как иммунная опосредованное осложнение BHS инфекции свидетельствует о том , что спектр пост-стрептококковых заболеваний аутоиммунных базальных ганглиев может быть шире , чем описано ранее. Эти экстрапирамидные движения обычно связаны с "эмоциональными и поведенческими изменениями", особенно с такими расстройствами, как обсессивно-компульсивное расстройство и другие расстройства тревожного спектра, а также с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и расстройства поведения. "Расстройства тика" и / или обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), связанное со стрептококковыми инфекциями, получили акроним PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококковыми инфекциями) от Swedo и др. , которые предположили, что должно быть два или более симптомов обострений, временно связанных стрептококковым инфекциями. Появляется все больше доказательств того, что как SC, так и PANDAS опосредованы вторичной иммунной реактивностью в отношении мозга, особенно базальных ганглиев. Подтверждением этой концепции являются ранние патологические исследования SC, которые показали воспалительные изменения преимущественно в базальных ганглиях и в меньшей степени в коре головного мозга. Кроме того, недавние исследования SC и PANDAS показали выборочное увеличение базальных ганглиев с помощью объемной МРТ. Предполагаемый механизм постстрептококкового поражения ЦНС заключается в опосредованной аутоантителами нейрональной дисфункции. Эти состояния представляют собой предполагаемую аутоиммунную модель приобретенных движений и психических расстройств, которая может дать представление о нейроанатомии и нейробиологии распространенных психоневрологических синдромов.
Исторически, дифференциация хореи, тиков и миоклонуса иногда была затруднительной в контексте «хореи Сиденхэма», и иногда сосуществуют два или более фенотипа расстройства движения. Возможно, неудивительно, что в контексте постстрептококкового неврологического заболевания могут возникать различные двигательные расстройства. Редко синдромы базальных ганглиев приводят только к одному экстрапирамидному фенотипу; например, хотя хорея является классическим фенотипом болезни Хантингтона, моторные тики и акинетические ригидные фенотипы здесь также распознаются. Недавно спектр постстрептококковых двигательных расстройств был расширен за пределы хореи и теперь включает двигательные и голосовые тики, дистонию, и миоклонус. Примечательно, что имеется умеренно возросшая распространенность нервно-психических расстройств (особенно СДВГ), предшествовавших возникновению двигательного расстройства. Вполне возможно, что СДВГ может представлять собой специфический фактор риска развития нервной системы для последующего развития постстрептококковых двигательных расстройств. Альтернативно, предшествующие психиатрические симптомы могут быть следствием ранее не распознанных эпизодов нарушений постстрептококкового аутоиммунитета.
Вокальные тики были распространены в подгруппе моторных тиков; однако они не были исключительными для этой группы. Действительно, вокальные тики - необычная, но ранее признанная особенность хореи Сиденхэма.
Тонзиллофарингит
Пациенты c симптомами тонзиллофарингита , вызванного гемолитическим стрептококком ( бета – группы А ) с положительными и отрицательными результатами экспресс-тестирования антигенов (RAT ) существенно не различаются в отношении значений NLR и CRP.
GAS – инфекция
Иногда GAS-фарингит сопровождается скарлатиной, которая, как полагают, является результатом фарингеальной инфекции штаммом GAS, который секретирует стрептококковые кодируемые бактериофагом пирогенные экзотоксины, прежде всего SpeA . Скарлатина проявляется темно-красной, мелкопапулезной, эритематозной сыпью; «клубничным языком»; и экссудативным фарингитом. В то время как скарлатина была значительной причиной детской заболеваемости и смертности в XIX и в начале XX века , глобальные показатели неуклонно снижались в течение последних 150-200 лет, так что до недавнего времени она считалась относительно редким заболеванием . Однако , последние вспышки скарлатины в Гонконге и материковом Китае показывают, что скарлатина остается серьезной проблемой здравоохранения.
Анамнез и симптоматика скарлатины указывают на вирулентную инфекцию. Стрептококки обнаруживаются в горле, шейных железах и других лимфоидных структурах, а также в крови, плевральных, перикардиальных и перитонеальных секретах, внутренних органах и коже пациентов, с этой болезнью.
GAS -инфекция может привести к ряду постинфекционных осложнений, которые включают ARF / RHD ( острую ревматическую лихорадку / ревматическую болезнь сердца ) , APSGN ( постстрептококковый гломерулонефрит ) , и, что, несомненно, педиатрические аутоиммунные нейропсихиатричсекие расстройства.
Предполагается, что GAS -инфекция временно связана с редкими обсессивно-компульсивными расстройствами и синдромом Туретта у детей, которые называются педиатрическими аутоиммунными психоневрологическими расстройствами, связанными со стрептококковыми инфекциями (PANDAS). Однако связь GAS с этими нейропсихиатрическими расстройствами остается весьма противоречивой, и недавние исследования не смогли обеспечить убедительную связь между инфекцией GAS и обострением симптомов заболевания . Таким образом, патогенез PANDAS остается неизвестным, но было высказано предположение, что инфекция GAS приводит к появлению антинейрональных антител.
Наиболее распространенными инвазивными заболеваниями являются бактериемия и целлюлит. GAS также может реже вызывать некротический фасциит, септический артрит, пневмонию, менингит, абсцесс, остеомиелит и другие очаговые инфекции, эндокардит и перитонит.
Увеличение процента тяжелых инвазивных заболеваний GAS с 1980-х годов шло параллельно с появлением клона M1T1. Этот клон распространился по всему миру и составляет значительную долю клинических изолятов в развитых странах. Клон M1T1 приобрел три области гетерологичной ДНК: хромосомную область размером 36 килобайт, которая кодирует токсины стрептолизин O (SLO) и NAD-гликогидролазу, и два бактериофага, которые кодируют ДНКазу Sda1 и суперантиген SpeA.
Липотейхоевая кислота (LTA) и несколько белков на клеточной поверхности GAS важны для прикрепления этих бактерий к культивируемым клеткам человека и к белкам внеклеточного матрикса (ECM).
Как адаптированный к человеку патоген, GAS защищен множеством поверхностных и секретируемых факторов вирулентности, которые подрывают иммунную защиту хозяина. Эти факторы включают повышенную устойчивость к фагоцитозу, отложение комплемента, опсонизация антител, антимикробные пептиды (AMP) и механизмы уничтожения нейтрофилов. Штаммы GAS обладают обширным репертуаром факторов вирулентности, которые играют решающую роль в устойчивости к опсонофагоцитозу, включая ингибиторы комплемента (белок М, капсула гиалуроновой кислоты и SIC), лейкоцидные токсины (SLO и стрептолизин S [SLS]), иммуноглобулин (Ig) связывающие белки (PrtF1 / SfbI, FbaA и Sib) и Ig-расщепляющие ферменты (IdeS, эндо-β- N- ацетилглюкозаминидаза стрептококков - EndoS и SpeB). IgG-деградирующий фермент S. pyogenes (IdeS), также известный как Mac-1, Sib35 и MspA, ингибирует фагоцитоз, активацию нейтрофилов и высвобождение активных форм кислорода путем связывания Fc-рецептора CD16 (FcγRIIIB) на поверхности нейтрофилов.
В литературе отмечен защитный эффект правильной коагуляции при GAS-инфекции.
Хорея Сиденгама (Sydenham) - иммуноопосредованное неврологическое расстройство, является явным проявлением ARF и RHD. Известно, что моноклональные антитела, продуцируемые гибридомами человека, полученными от больных хореей Sydenham, перекрестно реагируют с GlcNAc и нейрональными ганглиозидами.
Миграционный полиартрит является одним из основных проявлений ARF. Тем не менее, немигрирующий полиартрит также может возникать как осложнение посттрептококковой инфекции, независимой от ARF . Заболевание называется посттрептококковым реактивным артритом и отличается от ARF. Клиническая картина APSGN включает гематурию, протеинурию, отек, гипертонию, повышенный уровень креатинина в сыворотке, гипокомплементемию и общее недомогание.
Скарлатина
При скарлатине CBC обычно показывает повышение ESR и лейкоцитоз, причем, WBC при скарлатине может увеличиться до 12 000-16 000 / мкл, с увеличением до 95% полиморфноядерных лейкоцитов. В течение второй недели может развиться эозинофилия до 20%.
Лечение GAS - фарингита
Несмотря на то, что GAS остается чувствительным к пенициллинам и цефалоспоринам, растущая устойчивость к другим антибиотикам, используемым при лечении заболеваний, вызывает все большую обеспокоенность. Препятствия для разработки безопасной вакцины включают значительное генетическое разнообразие и антигенную изменчивость штаммов GAS и, что здесь крайне важно ( обязательное условие ) то, чтобы любой антиген ( вакцина) не запускал аутоиммунные процесс, к которым так часто приводит стрептококковая инфекция
GAS -фарингит, как правило, является самоограничивающимся заболеванием, лечение антибиотиками рекомендуется для лиц с симптоматическим фарингитом после того, как GAS был подтвержден посевами горла или быстрым тестом на обнаружение антигена (RADT) (например, агглютинация латекса), чтобы предотвратить прогрессирование до острого фарингита. Однако, терапия антибиотиками допускает гибкость в начале лечения при тщательном обследовании пациента с подозрением на фарингит.
Большинство консультативных групп рекомендуют пенициллин в качестве лечения выбора при фарингите GAS , из-за его узкого спектра и потому, что GAS остается чрезвычайно чувствительным к препаратам β-лактама.
Амоксициллин с эффективностью, равной эффективности пенициллина, часто используется у детей из-за приемлемого вкуса составов суспензии. Макролиды, вводимые перорально, например кларитромицин и азитромицин, также часто эффективны.
Цефалоспорины первого поколения обладают превосходной активностью и приемлемы для пациентов с аллергией на пенициллин, которые не проявляют гиперчувствительности немедленного типа к β-лактамным антибиотикам или могут подходить для пациентов с высоким риском осложнений, с тяжелыми симптомами или с подозрение на неудачу лечения или рецидив. Мышиная модель стрептококкового миозита показала, что клиндамицин может быть более эффективным, чем пенициллин, в ликвидации GAS при тяжелых инвазивных инфекциях; отчасти это может быть результатом «эффекта Игла», при котором GAS снижает экспрессию пенициллин-связывающих белков (PBP) во время стационарной фазы роста. Реакция острого фарингита (ARF) или артрита на салицилаты обычно быстрая, при этом, другие нестероидные противовоспалительные препараты не продемонстрировали здесь отчетливой эффективности.
Добавить комментарий