Актуальность
Почему исследователям и врачам необходимо знать основы нейрогенеза?
Различные физиологические и экологические стимулы влияют на регуляцию нейрогенеза. Распознавание морфологических и экспрессионных маркеров нейрональных стволовых клеток (NSC) и их потомства улучшает понимание того, как эти клетки регулируются различными стимулами, а также молекулярными и генетическими основами. В частности, понимание того, как происходит самообновление NSC и генерация нейронов как in vivo, так и in vitro, может дать новые знания и способствовать прорывам, позволяющим преобразовать фундаментальные исследования в клинические.
Терминология
Что понимается под термином "нейрогенез"?
Нейрогенез - это процесс создания различных типеов нейроных клеток из нейрональных стволовых клеток (NSC). Деление NSC в процессе развития напрямую определяет количество нейронов во взрослом мозге. Регуляция нейрогенеза NSC происходит как у насекомых, так и у млекопитающих посредством последовательности самообновляющихся делений (Mora, N., et.al., 2018). Нейрогенез, нейруляция и нейронная миграция, лежат в основе развития центральной нервной системы. В ходе этого процесса нейроэпителий, происходящий из нейронной эктодермы, дает начало нейронным клеткам-предшественникам (NPC), которые подвергаются строго регулируемой пролиферации и дифференцировке, образуя нейроны и глиальные клетки. Нарушения этих процессов изменяет судьбы клеток, их созревание и формирование цепей нейронов, что в конечном итоге приводит к нарушениям развития нервной системы и неврологическим расстройствам, характеризующимся нарушениями когнитивных функций, двигательной активности и поведения.
Из каких клеток формируются астроциты и олигодендроциты?
Из NSC также формируются астроциты и олигодендроциты.
Эпигенетика
Какие выделяют эпигенетические механизмы?
Эпигенетические механизмы приводят к изменению функции генетических элементов или паттерна экспрессии генов, к таким механизмам относят:
- посттрансляционные модификации гистонов - белков. которые учавствуют в компактизации или укладки ДНК (HPTM),
- метилирование ДНК
- ремоделирование хроматина
- регуляция, опосредованная некодирующими РНК
Эти эпигенетические сигналы регулируют переход клетки к дифференцировке или поддержание ее самообновления. Исследования свидетельствуют об эпигенетических механизмах нарушенияхй нейрогенеза, в частности, о HPTM (гистоновых модификациях и ацетилировании), как о важных регуляторах программ экспрессии генов, управляющих нейрогенезом.
Какую роль играют метилирование гистонов и линамическая модификация ДНК и динамическая модификация ДНК?
В процессе нейрогенеза и нейропластичности метилирование гистонов и динамическая модификация ДНК играют ключевую роль. Аномальное метилирование и ацетилирование гистонов связаны с психоневрологическими расстройствами и угрожают здоровью человека. Остаток лизина (Lys, K), который встречается преимущественно на гистонах H3 и H4, является наиболее распространенным акцепторным сайтом для метилирования гистонов (M. Zhang et al., 2020).
Почему для нейрогенеза имеет особое значение динамическое и обратимое взаимодействие между метилированием и ацетилированием гистонов в таких остатков как H3K9?
Подобно метилированию H3K9, ацетилирование H3K9 прямо или косвенно коррелирует с транскриптомными изменениями, связанными с нейрогенезом (MacDonald, J. L., & Roskams, A. J., 2008). Динамическое и обратимое взаимодействие между метилированием и ацетилированием гистонов в общих аминокислотных остатках, таких как H3K9, представляет собой центральный регуляторный механизм нейрогенеза. Ацетилирование H3K9 обычно связано с активацией транскрипции, тогда как метилирование может вызывать репрессию. Обратимый характер этих модификаций позволяет хроматину переходить между пермиссивным и репрессивным состояниями, обеспечивая точный временной и пространственный контроль программ экспрессии генов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку и определение клеточной линии нейрональных стволовых клеток. Динамическое переключение регуляции происходит на одном и том же аминокислотном остатке, что позволяет регулировать экспрессию генов во время нейрогенеза.
Как меняется структура хроматина в процессе нейрогенеза?
Трехмерная (3D) архитектура хроматина демонстрирует динамические изменения во время нейрогенеза, что указывает на важную роль расположения хроматина в определении судьбы клетки (Bonev, B., et.al., 2017). Комплексы ремоделирования хроматина, включая SWI/SNF, координируют свои действия с модификациями гистонов для регуляции транскрипции, способствуя привлечению и/или продвижению РНК-полимеразы II, тем самым поддерживая программы экспрессии генов, необходимые для нейрогенеза.
Стволовые клетки
От чего зависит количество нейронов в тканях мозга?
Количество нейронов в основном определяется пролиферативным потенциалом нейрональных стволовых и прогениторных клеток (NSPC), который достигается за счет линии последних, количества симметричных и асимметричных делений, а также частоты клеточного цикла (Zahr, S., et.al., 2019).
Как классифицируются варианты деления NSC?
Во время асимметричного деления NSC происходит их самообновление и образование дочерних клеток с различным пролиферативным потенциалом. Асимметричное деление NSC подразделяется на три основные категории: множественное деление дочерних клеток, неделящиеся дочерние клетки и однократное деление дочерних клеток (Taverna, E., et.al., 2014). С другой стороны, при симметричном делении NSC существует только два типа деления. Один тип - это завершение формирования стволовых клеток путем образования двух дочерних клеток, которые запрограммированы на дифференцировку, а второй, встречающийся редко, расширяет пул клеток-предшественников, образуя две клетки.
Динамика нейрогенеза
В каких регионах мозга нейрогенез продолжается во время взрослой жизни?
В большинстве областей мозга этот процесс ограничен периодом развития и заканчивается вскоре после рождения. Тем не менее, нейрогенез наблюдается и в постнатальном периоде и во время взрослой жизни преимущественно в двух дискретных областях мозга: субгранулярной зоне (SGZ) зубчатой извилины и желудочко-субвентрикулярной зоне (V-SVZ), которая как бы окружает латеральную стенку боковых желудочков. Значительная часть нашего понимания биологии взрослого NSC получена на основе исследований грызунов, которые показали, что NSC в SGZ и V-SVZ имеют много общего, но представляют собой две различные группы клеток, различающиеся по своему развитию, организации и функции.
Каким образом регулируется активность NSC?
Активность NSC жестко регулируется зоной , которая в V-SVZ граничит с ресничными эпендиамальными клетками выстилающими боковой желудочек.
Какие особенности стволовой клетки центральной нервной системы в субгранулярной зоне зубчатой извилины?
Нейрональныестволовые клетки из V-SVZ и SGZ представляют собой астроцитоподобные клетки с морфологическим сходством со зрелой глией , здесь отмечаются выраженные молекулярные маркеры, общие для астроцитов , в том числе глиальные фибриллярные кислые белки (GFAP) в основном находящиеся в спокойной состоянии.
Типы стволовых клеток
Какую роль играют стволовые клетки типа С и B и активации (EGFR) и появлении нейробластов?
В V-SVZ эти NSC называются клетками типа В, которые после активации сами активируют рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Предшественник маркер Nestin приводит к рождению клеток типа C ( усиливающую транзит клеток) , которые в свою очередь приводят к появлению клеток типа А - нейробластов.
В каком месте собраны NSC типа А, В, С и микроглия?
В дополнение к NSC типа B, микроглия , астроциты ниши ( зональные), тип C и клетки типа А тесно собраны в нише V-SVZ между сосудистой и эпендимальным слоем.
Нейромедиаторы
В какой структуре мозга созревают V-SVZ и в какие нейроны они трансформируются?
Нейробласты затем выходят из V-SVZ и совершают обширную и продолжительную миграцию через "ростральный миграционный поток", чтобы прийти затем к обонятельной луковице , где они созревают в гамкэргические интернейроны , многие из которых также выделяют дофамин.
Какие трансмиттеры принимают активное участие в процесах , связанных с нейрогенезом?
NSC зависят от моноаминергических нейротрансмиттеров . Два нейротрансмиттера, в частности, являются общими целями для психиатрических фармакологических методов лечения: дофамин (DA) и серотонин (5-HT). Показано, что эти моноамины влияют на пролиферацию и нейрогенез внутри взрослого мозга. Эти классические нейромодуляторы могут оказывать глубокое влияние на нейрогенез, поскольку уровни моноаминергических нейротрансмиттеров изменяются в мозге в условиях психического расстройства, зависят возраста или нейродегенерации.
Какие нейроны регулируют активность SGS NSC ?
SGS NSC зависят от серотонинергической иннервации по проекциям из ядер шва. Пораженные 5-НТ-проекции из ядер шва в зубчатую извилину уменьшают пролиферацию клеток-предшественников. Предполагается, что рецептор 5-НТ 1А опосредует основную часть нейрогенной активности в зубчатой извилине. Истощение 5-HT и одновременная активация 5-HT 1A рецепторов увеличивает пролиферацию.
Факторы регулирующие нейрогенез
Каким образом NSC получают молекулярные сигналы из цереброспинальной жидкости?
Пространственная организация "новорожденных нейронов" в обонятельной луковице зависит от местоположения их источника в V-SVZ. NSC, происходящие из разных микродоменов V-SVZ, продуцируют популяции интернейронов с различными молекулярными маркерами в обонятельной луковице. Тип N NSCs охватывает эти отделения, которые отправляют апикальный процесс через эпендимальный слой в боковой желудочек и базальный процесс, контактирующий с кровеносными сосудами, что позволяет NSC получать молекулярные сигналы от цереброспинальной жидкости.
Какие особенности процесса самообновления NSC?
NSC очень чувствительны к молекулярным сигналам окружающей среды, которые помогают в создании ниши у эмбрионов / новорожденных при сохранении нейрогенных функций ниши у взрослых. Элегантные исследования с использованием модели in vitro установили, что секретируемые факторы из сосудистой сети усиливают процесс самообновление NSC и производство нейронов. Однако, что для этого требуется взаимодействие ламинин-интегрина.
Взаомосвязь сосудситой системы мозга с нейрогенезом
Какие типы NSC тесно взаимосвязаны с сосудистой сетью?
Трехмерное картирование нити V-SVZ показало, что пролиферативные типы B и клетки типа C предпочтительно ассоциируются с сосудистой сетью. Однако, насколько эта связь поддерживается сетью, неясно, но нарушение активности интеграна-α6 приводит к аберрантной пролиферации. Функция NSC в SGZ зависит от молекулярных сигналов. Как и в V-SVZ, сосудистая сеть в SGZ оказывает сильное влияние на распространение нервных стволовых клеток . Обычно наблюдаются "вспышки" деления эндотелиальных клеток наряду с кластерами усиления нейрогенеза. Рецептор VEGF колокализуется с этими кластерами с увеличенным делением клеток.
Какое влияние оказывает VEGF и гормоны надпочечников на нейрогенез субгранулярной зоны?
Инфузия VEGF увеличивает количество двойных кортин + нейробластов, которые экспрессируют рецептор VEGF 2. Было также показано, что гормоны надпочечников оказывают сильное влияние на нейрогенез в SGZ. У крыс с имплантированной надпочечниковой клеткой наблюдается увеличение количества помеченных GFAP + астроцитов и меченых лейолизами нейронов в SGZ.
Какое влияние оказывает EGF на астроциты и нейробласты?
Хотя EGF и FGF не увеличивают пролиферацию в SGZ, как это наблюдается в V-SVZ, EGF действительно способствует генерации астроцитов и уменьшает количество нейробластов в SGZ.
Влияние глюкокортикоидов на нейрогенез
Какая роль кортикостерона в нейрогенезе и глиогенезе?
Глюкокортикоиды , такие как кортикостерон, отрицательно регулируют нейрогенез и глиогенез в SGZ. Механизм, посредством которого глюкокортикоиды регулируют нейрогенез в SGZ, может включать N-метил- аспартатные рецепторы (NMDAR) и возбуждающие эффекты глутамата.
Нейрогенез и психические расстройства
Какое влияние оказывает нейрогенез на течение психических расстройств и когнитивные процессы?
Регулирование нейрогенеза с помощью нейротрансмиттеров, особенно моноаминов, свидетельствует о том, что аберрантная сигнализация со стороны нейротрансмиттеров, наблюдаемая при психических заболеваниях, может играть роль в патологии этих расстройств. Аналогичным образом, когнитивные дефициты, которые сопровождают нейродегенеративное заболевание, также усиливаются за счет ослабления ( снижения) нейрогенеза. Процесс нейрогенеза связан с психическими расстройствами, такими как депрессия, шизофрения и когнитивная дисфункция.
Влияние психотропных препаратов на нейрогенез
Какое влияние оказывают антидепрессанты и антипсихотики на нейрогенез?
Нейрогенез у млекопитающих происходит на протяжении всей жизни в двух областях головного мозга: желудочковая субвентрикулярная зона (V-SVZ) и субгранулярная зона (SGZ) гиппокампальной зубчатой извилины. Регулирование активности V-SVZ и SGZ уникальны для каждой области мозга, но с несколькими аналогичными характеристиками. Изменения в созревании новых нейронов в нейрогенных регионах связаны с психическими и нейродегенеративными расстройствами . Степень снижения нейрогенеза в SGZ коррелирует с психическими расстройствами, в частности аффективными , и может быть изменена с помощью антидепрессантов и антипсихотических препаратов (?). Аналогично, нейрогенез в V-SVZ также может быть усилен антидепрессантами.
Какую роль играет активация стволовых нейронных клеток под влиянием антидепрессантов в нейрогенезе?
Считается, что нейрогенез необходим для терапевтического ответа на лечение антидепрессантами. Тем не менее, нейронные стволовые клетки в V-SVZ также отражают изменения в функциональных проявлениях и выраженности психических расстройств, зависят от возраста и повышенного уровня стресса, которые часто являются фактором, ускоряющим психические расстройства. Было показано, что нервные стволовые клетки реагируют на лечение антидепрессантами и атипичными антипсихотиками как бы "спасая" ослабленный нейрогенез.
Литература
Bonev, B., Cohen, N. M., Szabo, Q., Fritsch, L., Papadopoulos, G. L., Lubling, Y., ... & Cavalli, G. (2017). Multiscale 3D genome rewiring during mouse neural development. Cell, 171(3), 557-572.
MacDonald, J. L., & Roskams, A. J. (2008). Histone deacetylases 1 and 2 are expressed at distinct stages of neuro‐glial development. Developmental dynamics: an official publication of the American Association of Anatomists, 237(8), 2256-2267.
Mora, N., Oliva, C., Fiers, M., Ejsmont, R., Soldano, A., Zhang, T. T., ... & Hassan, B. A. (2018). A temporal transcriptional sw
Taverna, E., Götz, M., & Huttner, W. B. (2014). The cell biology of neurogenesis: toward an understanding of the development and evolution of the neocortex. Annual review of cell and developmental biology, 30, 465-502.
Zahr, S. K., Kaplan, D. R., & Miller, F. D. (2019). Translating neural stem cells to neurons in the mammalian brain. Cell Death & Differentiation, 26(12), 2495-2512.
Zhang, M., Zhao, J., Lv, Y., Wang, W., Feng, C., Zou, W., ... & Jiao, J. (2020). Histone variants and histone modifications in neurogenesis. Trends in Cell Biology, 30(11), 869-880.
Добавить комментарий