Для пациента и его родственников
Почему сложно моделировать нейропсихиатрические расстройства с помощью стволовых клеток?
Клетки мозга, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, были с энтузиазмом приняты в качестве потенциальных модельных систем, поскольку они имеют геномы реальных людей и могут быть изменены. Основным препятствием для точного моделирования нейропсихиатрических расстройств in vitro является то, что нервные клетки, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, обычно относительно незрелые. Экспрессия генов и электрофизиологические исследования показывают, что клетки как в 2D, так и в 3D моделях остаются в целом похожими на ранние фетальные нейроны (Patani R.,et.al., 2012).
Для врача
Что удалось выявить у больных шизофренией с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток? Что такое "фенотипическое открытие лекарств"?
Потенциал моделей индуцированных плюрипотентных стволовых клеток заключается в аппроксимации биологических аспектов болезни или риска в контексте конкретной человеческой клетки с конкретным человеческим геномом, который затем может быть изучен для выявления патогенных механизмов и определения целей для исправления или спасения. Несколько исследований продемонстрировали изменения в дендритном росте и синаптической плотности в нейрональных культурах индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от пациентов , отражая, по крайней мере поверхностно, доказательства изменений в нейропиле и синаптической плотности, зарегистрированных у взрослых с шизофренией (Harrison P., 1999). Одним из привлекательных аспектов моделей психических расстройств на основе стволовых клеток является их потенциал для идентификации клеточных фенотипов, которые предсказывают информацию о течении болезни или реакции на лекарства, включая более широкую полутень клинически значимых (эндо)фенотипов, например, когнитивную функцию. Соответственно, существует большой интерес к использованию клеточных фенотипов в качестве функционального считывания для высокопроизводительного скрининга лекарств с целью выявления новых терапевтических подходов безотносительно к мишени («фенотипическое открытие лекарств») (Moffat J., et.al., 2017). Наиболее изученной областью является реакция на литий у пациентов с биполярным расстройством, однако, существуют примеры и для других психических расстройств, например, аутизма (Marchetto M., et.al., 2017). J. Mertens et.al. (2015) продемонстрировали гиперактивность в нейронах зубчатой извилины, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных от пациентов, которая была устранена литием только у тех, которые были получены от пациентов, реагирующих на литий
Для исследователя
При каких психических расстройствах использование стволовых клеток может быть эффективным? Почему нейроны индуцированных плюрипотентных стволовых клеток могут подсказать ответ на лекарства?
Стволовые клетки хорошо подходят для экспериментов, исследующих фундаментальные молекулярные и клеточные процессы и, потенциально, аспекты нейроразвития. Однако их польза в других ситуациях менее очевидна. Это особенно касается исследований, которые стремятся связать клеточные измерения с фенотипами, имеющими отношение к психиатрии, которые по своей природе обычно сложны и динамичны во времени. Масштаб и сложность исследований стволовых клеток сегодня изменились по мере развития этой области. Первоначальные исследования были сосредоточены на моногенных состояниях, в то время как более поздние работы сравнивали нейроны, полученные от пациентов, с контрольными субъектами (Brennand K., et.al., 2011). Исследователи также использовали нейроны индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученные от пациентов, для изучения потенциальных клеточных коррелятов ответа на лекарства (Mertens J., et.al., 2015). Решения о фенотипе(ах) особенно сложны для исследований случай-контроль, поскольку отсутствие каких-либо патогномоничных нейропатологических изменений у пациентов с психическими расстройствами (в отличие от нейродегенеративных заболеваний) означает, что нет четкого — не говоря уже о диагностически значимом — фенотипа заболевания для моделирования на клеточном уровне. .
Литература
Brennand K.J., Simone A., Jou J., Gelboin-Burkhart C., Tran N., Sangar S. Modelling schizophrenia using human induced pluripotent stem cells. Nature. 2011;473:221–225
Harrison P.J. The neuropathology of schizophrenia: A critical review of the data and their interpretation. Brain. 1999;122:593–624.
Marchetto M.C., Belinson H., Tian Y., Freitas B.C., Fu C., Vadodaria K.C. Altered proliferation and networks in neural cells derived from idiopathic autistic individuals. Mol Psychiatry. 2017;22:820–835.
Mertens J., Wang Q.-W., Kim Y., Yu D.X., Pham S., Yang B. Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder. Nature. 2015;527:95–99
Moffat J.G., Vincent F., Lee J.A., Eder J., Prunotto M. Opportunities and challenges in phenotypic drug discovery: An industry perspective. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:531–543.
Patani R., Lewis P.A., Trabzuni D., Puddifoot C.A., Wyllie D.J.A., Walker R. Investigating the utility of human embryonic stem cell-derived neurons to model ageing and neurodegenerative disease using whole-genome gene expression and splicing analysis. J Neurochem. 2012;122:738–751
Добавить комментарий