Субстанция P ( SP , для «порошка»), идентифицированное как тахикинин в кишечнике в 1931 году ( SP был первым известным нейропептидом Von Euler , Gaddum изолировали его из экстрактов кишечника и мозга как одно из многих веществ) и участвующее в контроле множества других вегетативных функций, особенно передачи боли, является предметом интенсивных фундаментальных и клинических психиатрических исследований в качестве центрального нейромедиатора, нейромодулятора и иммуномодулятора наряду с нейрокининами A и B (NKA и NKB), открытыми в 1984 году.
В первых экспериментах SP стимулировал сокращения подвздошной кишки кролика атропин-устойчивым способом. В 1953 году SP был признан сенсорным нейротрансмиттером Lembeck et al. Еще 10 лет спустя были обнаружены два других тахикинина млекопитающих: катионный пептид нейрокинин А (NKA, ранее назывался веществом К) и анионный пептид нейрокинин В . Тахикинины (tachys = swift) вызывают резкое сокращение гладких мышц кишечника. Эти тахикинины участвуют во множественных физиологических процессах, о чем свидетельствует их широкое распространение. На периферии они функционируют как потенциальные регуляторы кровотока, проницаемости сосудов, слюноотделения, моторики желудочно-кишечного тракта, кишечной секреции, мочеиспускания и активности лейкоцитов. Более того, они действуют как переносчики боли с периферии. В центральной нервной системе (ЦНС) тахикинины действуют как нейромедиаторы и нейромодуляторы.
Существует два гена, кодирующих синтез трех тахикининов SP, NKA и NKB: ген препротахикинина I (PPTI) кодирует SP и NKA, а ген PPTII кодирует NKB . Посредством альтернативного сплайсинга ген PPTI может экспрессировать четыре различные формы (α β, γ и δ) мРНК. Все эти формы являются предшественниками субстанция P, но только формы β и γ также кодируют для синтеза NKA и его удлиненных форм нейропептид K и нейропептид γ. Трансляция мРНК генерирует так называемый препропептид. Ферментативное расщепление до «отцовского» пропептида происходит внутри эндоплазматического ретикулума. Последний этап генерации активного пептида осуществляется путем превращения ферментов в цитоплазматические везикулы. После высвобождения нейропептидов они инактивируются катаболическими пептидазами. Тахикинины разлагаются множественными пептидазами в ткани, включая ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Не существует механизма обратного захвата, как известно для моноаминовых нейротрансмиттеров.
SP широко распространен по всей ЦНС, а также по мицеллярным и подслизистым нервным сплетениям кишечника. В головном мозге SP обнаруживается в периакведуктуальной серости среднего мозга, в ядре Raphe Magnus и в ядре reticularis gigantocellularis pars a, которые являются важными структурами в эндогенной системе контроля боли. Большое количество SP-содержащих нейронов было обнаружено в заднем гипоталамусе человека и базальном переднем мозге, что указывает на участие SP в функциях гипоталамуса, таких как сексуальное поведение или высвобождение гормонов гипофиза. SP также обнаруживается в базальных ганглиях, прилежащем ядре и - на более низких уровнях - в коре головного мозга. Более того, есть доказательства того, что SP взаимодействует с дофаминергическими нейронами ядер нигростриатального, лимбического и переднего мозга. NKB нейронов присутствуют в переднем гипоталамусе и базальном переднем мозге, что указывает на комплементарное распределение от SP нейронов. Все три тахикинины представлены в полосатом теле.
В человеческом мозге 5-НТ и SP сосуществуют в значительной части клеточной популяции ядра дорсального шва, что является современной мишенью для лечения антидепрессантами. Почти 50% серотонинергических нейронов в ядре дорсального шва, проецирующихся на передний мозг, и 25% серотонинергических нейронов в ядре срединного шва экспрессируют мРНК SP. SP и 5-HT локализуются в вентральных медуллярных нейронах кошек и в серотонинергических нейрональных афферентах к гипоглоссальному ядру крысы. Кроме того, SP экспрессируется с подтипами серотониновых рецепторов 5-HT 2A , 5-HT 2C и 5-HT 6 в полосатом теле крысы.
Примечательно, что экспрессия SP в полосатом теле, черной субстанции и миндалине снижается после хронического лечения антидепрессантами препаратами имипрамин, дезипрамин, кломипрамин, амоксапин и миансерин. Имипрамин и дезипрамин также уменьшают количество SP в гиппокампе, в то время как его уменьшение в перегородке индуцируется только миансерином.
Субстанция P широко распространено по всей центральной нервной системе, где его часто колокализуют с серотонином, норэпинефрином и дофамином. Многие антагонисты и агонисты рецепторов нейрокинина (NK) были синтезированы и некоторые клинически протестированы. Двойное слепое исследование MK869, селективного антагониста рецептора NK1, который блокирует действие субстанции P, показало значительную активность по сравнению с плацебо и меньшим количеством сексуальных побочных эффектов, чем пароксетин, у амбулаторных пациентов с большой депрессией и умеренной тревогой. Субстанция Р , которое разлагается ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ), может опосредовать модуляцию терапевтического результата при аффективных расстройствах функциональным полиморфизмом в гене АПФ: аллель D связан с более высокими уровнями АПФ и повышенной деградацией нейропептидов, что приводит к тому , что пациенты с большой депрессией, которые несут аллель D, имеют более низкие показатели депрессии и более короткую госпитализацию.
В 60-х годах прошлого века были обнаружены первые трициклические антидепрессанты, блокирующие обратный захват классических нейротрансмиттеров серотонина (5-гидрокситриптамина (5-НТ) и норэпинефрина (NE). С тех пор эти два моноаминных нейротрансмиттера были в центре внимания исследований антидепрессантов, и наиболее распространенные патогенетические концепции большой депрессии основаны на этом профиле действия антидепрессантов. Исследования показывают, что модуляция моноаминов не является единственным механизмом действия антидепрессантов. Нейропептиды, которые колокализуются с моноаминами, также могут быть вовлечены в патогенез депрессии.
Колокализация SP и NE демонстрируется наличием SP-содержащих аксонных терминалов в локусе cerulcus. Прямое нанесение SP на локус церулеус оказывает возбуждающее действие через рецептор нейрокинина NK1. SP также локализуется с дофаминергическими нейронами в прилежащем ядре. 32 SP находится под стимулирующим контролем дофаминергических нейронов, выступающих на компактную черную субстанцию и на внутренний сегмент бледного шара. Блокада дофаминергической передачи резерпином снижает уровни мРНК SP, поскольку она находится под стимулирующим контролем дофамина. Хронический лечение с амфетамином было обнаружено, что без влияния на уровень дофаминовых рецепторов в полосатом теле, но заметно увеличились уровни мРНК ИП. Некоторые исследования показывают, что система подавления боли, включающая активацию мезолимбических дофаминергических нейронов, естественным образом вызывается воздействием стресса, посредством эндогенного выброса опиоидов и SP в среднем мозге. SP также экспрессируется с широким спектром других нейропептидов и нейротрансмиттеров, и даже с нейрональной синтазой оксида азота.
Рецепторы нейрокинина
Известны три различных рецептора нейрокинина: NK1, NK2 и NK3. SP является наиболее мощным тахикинином для рецептора NK1, тогда как NKA проявляет наибольшее сродство к рецептору NK2 и NKB для рецептора NK. Недавно было показано, что рецептор NK4, который первоначально был атипичным опиоидным рецептором, мог эффективно реагировать на NKB у крысы, но его обнаружение в тканях человека до настоящего времени не было возможным. Однако следует отметить, что все тахикинины млекопитающих имеют ограниченную селективность в отношении определенного рецептора нейрокинина. Это связано с общей С-концевой аминокислотной последовательностью, которая важна для биологической активности тахикининов.
Нейрокининовые рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, с характерными семимембранными доменами. В целом, некоторые механизмы предотвращают неконтролируемую стимуляцию клеток нейротрансмиттерами, которые взаимодействуют с рецепторами, связанными с G-белком: (i) удаление агониста из внеклеточной жидкости путем деградации или обратного захвата (последний не относится к тахикининам);(ii) десенсибилизация рецептора путем отсоединения от G-белков для прекращения каскада сигнальной трансдукции; и (iii) эндоцитоз агонист-стимулированного рецептора, истощающий плазматическую мембрану высокоаффинных рецепторов. NK1-рецептор, по-видимому, десенсибилизируется путем фосфорилирования, независимо от интернализации рецептора, в то время как для ресенсибилизации требуется эндоцитоз, рециркуляция и дефосфорилирование. Быстрая тахифилаксия рецептора NK1 после воздействия агониста, однако, связана с быстрой интернализацией рецептора.
Анатомическое распределение рецепторов нейрокининов
Широкий спектр областей мозга экспрессирует рецептор NK1. Примечательно, что ядра шва ( raphe nucleus ) , locus ceruleus, striatum, прилежащее ядро ( nucleus accumbens) , гиппокамп, латеральное ядро гипоталамуса, habenula, интерпедункулярное ядро ( interpeduncular nucleus) , ядро солитарного тракта ( tractus solitarius) и черная субстанция богаты рецепторами NK1. Таким образом, существует значительное несоответствие между SP-содержащими областями мозга и NK1-экспрессирующими участками мозга, что может быть связано с вышеупомянутой ограниченной селективностью тахикининов. Рецепторы NK2 редко распространяются в ЦНС. Их можно найти в небольших количествах в разных регионах, таких как стриатум. Третий тип рецепторов нейрокинина, рецептор NK3, поразительно преобладает в срединных кортикальных слоях по всей коре.
Следовательно, паттерны экспрессии сильно различаются между рецепторами NK1, NK2 и NK3.МРНК рецептора NK4 широко экспрессируется в нейронах ЦНС крыс, включая кору головного мозга, гиппокамп и гипоталамус. Рецептор NK1 также экспрессируется с синтазой оксида азота в полосатых интернейронах у крыс. В спинном мозге рецепторы NK1 локализуются на сенсорных нейронах второго порядка, получая ноцицептивные сигналы. Сигнал рецептора NK1 индуцирует медленно развивающуюся устойчивую деполяризацию, в то время как быстрый ввод в сенсорные нейроны второго порядка опосредуется глутаматом возбуждающей аминокислоты через рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA).
Специфические эффекты рецепторов нейрокинина
Elliott и Iversen описали различные эффекты SP после интрацеребровентрикулярного (ICV) введения или непосредственного применения в вентрально-сегментарной области среднего мозга головного мозга крысы, что вызывало повышенную двигательную активность, груминг и тремор. SP вызывает не только простые движения. Даже сложное поведение на животных моделях тревоги и депрессии может модулироваться активацией рецептора NK. Было обнаружено, что инфузия TCV аналога SP, диметил-C7, вызывает отвращение в парадигме кондиционирования места. Более того, введение ICV SP, NKA и NK1- и NK2-селективных агонистов вызывает анксиогенный эффект в тесте плюс-лабиринт, мышиной модели тревожного поведения. Напротив, синтетический агонист NK3 сенктид обладает анксиолитическим эффектом. Это еще раз демонстрирует дифференциальную роль трех рецепторов NK. Однако сложность тахикининовой системы также представлена дифференциальными эффектами в пределах одного подтипа рецептора NK, так как один и тот же рецептор может оказывать противоположные эффекты при стимуляции в разных областях мозга.
Агонисты нейрокининового рецептора
Первые пептидергические антагонисты рецептора NK1 были синтезированы в начале 1980-х годов в качестве полезных инструментов для исследования эндогенных лигандов NK1. Сегодня стало доступно большое количество непептидных антагонистов рецепторов NK1, NK2 и NK3. Рецептор NK3, по-видимому, играет дифференцированную роль в поведении, подобном депрессии: другое недавнее исследование, использующее тест принудительного плавания в качестве мышиной модели депрессии, показало положительный эффект агониста NK3-рецептора аминосенктида.
Антагонисты нейрокининового рецептора
В 1998 году Марк Крамер и его коллеги опубликовали первый отчет о клиническом исследовании, в котором проверялась антидепрессивная эффективность антагониста рецептора NK1. Этот антагонист рецептора NK1 также продемонстрировал значительную анксиолитическую эффективность у пациентов с депрессией. MK869 хорошо переносился и, в частности, частота половой дисфункции была на 23% ниже, чем у пациентов, получавших пароксетин. Третий антагонист рецептора NK1, NKP608, в настоящее время проходит фазу 2 клинических испытаний в качестве антидепрессанта, но на сегодняшний день не опубликовано никаких данных о его эффективности.
Добавить комментарий