Читатель моего Блога , вероятно, обратил внимание , что в поисках новых методов лечения нейропсихиатрических расстройств , большое внимание я удуляю взаимосвязям нервной и иммунной систем организма , пытаясь за счет коррекции состояния иммунной системы организма улучшить и состояние нервной системы , как ее центрального , так и периферического отделов. Работая над этой темой, я понял, что нельзя здесь пройти мимо интересного вещества - субстанции P , которое опосредует взаимодействие между нервной и иммунной системами и регулирует функции клеток с помощью различных механизмов (аутокринных, паракринных, эндокринных и нейроэндокринных), поэтому данная заметка и посвящена этому пептиду.
Субстанция P (SP) представляет собой высококонсервативный пептид, первоначально обнаруженный в 1931 году J. Gaddum в экстрактах мозга и кишечника лошадей, в отличие от ацетилхолина, способный вызывать гипотензию и сокращение мышц. Это вещество очищали и сушили в виде порошка (отсюда и название субстанция Р); высококонсервативные гомологи позже были идентифицированы у мышей, кроликов и людей.
Локализация
В виде нейропептида SP присутствует в центральной и периферической нервной системе, но также и за пределами нервной системы. Однако, SP в основном вырабатывается сенсорными нейронами и обнаруживается в стволе мозга и спинных рогах спинного мозга, но также более широко распространен и в других структурах мозга.
Генетика
SP кодируется геном TAC1 , расположенного на 7 хромосоме у человека и является членом семейства пептидных гормонов тахикининов . TAC1 также кодирует три других нейропептида - нейрокинин A, нейропептид K и нейропептид Y.
Рецепторы нейрокининов
Субстанция P связывается с рецепторами клеточной поверхности семейства нейрокининов (NK). Эти рецепторы, связанные с G-белком, включают NK1, NK2 и NK3. Из них NK1 обладает высоким сродством SP и является наиболее характерным этого класса рецептрров.
NK1 экспрессируется в нейронах, эндотелиальных клетках , гладкомышечных клеток , фибробластов и эпителиальных клеток . Активация NK1 приводит к стимуляции фосфолипазы С и аденилатциклазы, которые генерируют вторичные мессенджеры, включая диацилглицерин (DAG), трисфосфат инозита (IP3) и циклический АМP. Эти вторичные мессенджеры ответственны за внутриклеточную передачу сигналов, регулирующих экспрессию генов.
Антагонисты NK1 рецепторов
Существует более 300 антагонистов NK1R. Они состоят из двух групп: (1) пептидные антагонисты NK1R, также известные как антагонисты SP, антагонисты аналогов SP и антагонисты рецептора SP, и (2) непептидные антагонисты NK1R (L-733,060, L-741,671, L-742,694 (бензиловые эфиры пиперидинов). ); RP-67,580, RP-73,467, RPR-100,893 (пергидроизоиндолоны); WIN-51,708 (стероиды); L-732,138 (на основе триптофана); CP-99,994, CP-122,721, GR-203,040, GR-205,171 (бензиламино пиперидины); CP-96,345, L-709,210 (бензиламино- и бензилэфирхинуклидин). Многие сильнодействующие и селективные непептидные низкомолекулярные антагонисты тахикинина были разработаны и доказали свою эффективность в доклинических исследованиях. Ранние эксперименты показали, что антагонисты избирательно блокируют ноцицептивные реакции, такие как медленный, продолжительный, возбуждающий постсинаптический потенциал, который следует за интенсивными электрическими стимулами на небольшие мультимодальные ноцицепторы с высоким порогом. К сожалению, большая часть знаний, полученных в ходе доклинических исследований ноцицепции, еще не перенесена в новые методы лечения. Эта неудача может быть связана, по крайней мере, в некоторой степени, с неверным представлением о том, что характеризует боль как хроническое заболевание. Как доклинические, так и клинические данные подтверждают участие тахикининов и рецепторов NK1 и NK2 в нейробиологии депрессии и тревожных расстройств, ключевых характеристиках страданий при хронических болевых состояниях.
Вероятность возникновения побочных эффектов от антагонистов NK1R может быть низкой, поскольку антагонисты пептидов обычно действуют на измененные системы с повышенным высвобождением пептидов. На самом деле, во многих клинических испытаниях антагонистов NK1R, вводимых людям, сообщалось об отсутствии серьезных побочных эффектов , даже если их вводили в высоких дозах (300 мг/день). Путь SP-NK1R активируется при многих патологических процессах, что позволяет предположить, что использование антагонистов NK1R является осуществимой стратегией лечения различных заболеваний. Фактически, апрепитант и фосапрепитант являются антагонистами NK1R, которые используются при острой и отсроченной тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией. Кроме того, антагонисты NK1R использовались для блокирования сердечного фиброза, послеоперационных внутрибрюшинных спаек, фиброгенных факторов при колит-индуцированном фиброзе и продукции TGF-β1 эпителиальными клетками легких .
Подавление провоспалительных эффектов с помощью антагонистов NK1R может быть терапевтическим вариантом у пациентов с ревматоидным артритом. Также было обнаружено, что лечение апрепитантом снижает высвобождение воспалительных факторов в фибробластоподобных синовиоцитах при ревматоидном артрите. SP может стимулировать восстановление стволовых клеток костного мозга. Он также защищает эндотелий сосудов и способствует ангиогенезу.
Субстанция Р и иммунная система
NK1 экспрессируется иммунными клетками, включая NK-клетки , эозинофилы, тучные клетки , Т и В клетки , макрофаги , дендритные клетки , микроглию и астроциты . Активация рецептора NK1 на лимфоцитах регулирует пролиферацию Т-клеток, дифференцировку и продукцию цитокинов.
Субстанция Р также регулирует пролиферацию мононуклеарных клеток костного мозга. SP усиливает адгезию Т-клеток к антигену 1 (LFA-1), связанному с функцией лимфоцитов, и ICAM-1 на эндотелиальных клетках, усиливая хемотаксис Т-клеток. Кроме того, SP индуцирует миграцию врожденных иммунных клеток, включая нейтрофилы, стимулируя синтез цитокинов, в том числе макрофагальных белков воспаления (MIP-1β или CCL4), CCL5, белка-1 хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1 или CCL2) и CXCL2, а также экспрессию цитокиновых рецепторов . В патологии SP, таким образом, может регулировать иммунный ответ, искажая ответ на воспаление по отношению к Th1, Th2 , Th17 в зависимости от контекста
. Считается, что субстанция Р способствует поддержанию воспаления во время хронической фазы рассеянного склероза, способствуя обширной инфильтрации центральной нервной системы (CNS) макрофагами, дендритными клетками, Т-клетками и другими иммунными клетками .
Функциональная активность субстанция Р
Субстанция P реализует множество функций, таких как вазодилатация, воспаление и боль. Тучные клетки, эозинофилы и базофилы экспрессируют значительные количества SP. В литературе можно встретить сообщения о продукции SP лимфоцитами. Активация NK1R с помощью SP связана с активацией NF-kB. Было также обнаружено, что SP усиливает продукцию провоспалительных цитокинов, включая IL-1, IL-6, TNF-a, MIP-1B, IFN-g.
Травма и инфекции CNS связаны с повышенными провоспалительными цитокинами и уровнем иммуномодулирующих нейропептидов, включая SP. Непептидные антагонисты тахикинина, например , СР-96345, регулируют активности цитокинов и способны улучшить терапию рассеянного склероза.
Субстанция P усиливает боль при патологических состояниях, привлекая клетки глии к месту повреждения. Например, боль после перелома кости связана с повышенной экспрессией глиальных маркеров активации, которая облегчается антагонизмом по отношению к NK1. Субстанция P является наиболее широко изученным медиатором ноцицептивных стимулов, нейроиммунорегуляции и воспаления тканей мозга. Кроме того , SP играет роль нейротрансмиттера и нейромодулятора, связанного с центральными реакциями на тревогу и стресс. Более того, высвобождение SP увеличивает желудочно-кишечную и легочную секрецию, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры.
При болезни Паркинсона SP усиливает активацию микроглии и астроцитов, несмотря на механизмы, которые подавляются антагонистами NK1 .
Субстанция P может повысить проницаемость гематоэнцефалического барьера, разрушая плотные соединения эндотелиальных клеток, что приводит к отеку, особенно во время травматического повреждения головного или спинного мозга, а также инсульта . Эти факты повысили интерес привело к рецепторам субстанции SР в плане терапии и разработке агониста NK1 в качестве средства для лечения тошноты после химиотерапии.
Регенерация тканей
Субстанция Р участвует в регенерации тканей, хотя основные механизмы этого феномена до конца не изучены. В поврежденной ткани SP высвобождается сенсорными нервными волокнами и воспалительными клетками. SP взаимодействует прямо и косвенно с NK1R на нервах, эпителиальных клетках и воспалительных клетках, таких как тучные клетки, макрофаги и Т-лимфоциты, чтобы выполнять свои функции по восстановлению и регенерации кожи. Эти функции включают стимуляцию продукции многих цитокинов (в том числе упомянутых выше) и факторов роста, важных для заживления ран. Полагают, что повышение уровня SP увеличивает риск возникновения делирия после переломов (Zhang W., et.al., 2022). Одним из наиболее широко изученных активных веществ, широко испытанных при лечении различных типов ран, была SP , высвобождаемая нервными волокнами в ответ на повреждение.
Субстанция Р в онкологии
Несмотря на то, что значение SP в кроветворении сравнительно неплохо установлено, тем не менее представляет интерес ее роль в неопластической трансформации костного мозга , которая приводит к развитию острого лейкоза у детей, а также влияет на процесс метастазирования в костный мозг солидных опухолей, особенно , нейробластомы и рака молочной железы на ранних стадиях этих новообразований. Вероятно, антагонисты SP могут быть полезны в качестве противоопухолевых средств, например , с помощью блокирования пролиферации клеток опухоли посредством продукции факторов роста и синтеза IL1b.
Лечение остеопороза
Современные методы лечения остеопороза включают бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, ибандронат и золедроновая кислота), пептидные гормоны (терипаратид и кальцитонин), эстрогены для женщин в постменопаузе, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (ралоксифен), ингибитор лиганда RANK (деносумаб) и т. д. также используются кальций и витамин D
PS способствует рекрутированию лейкоцитов при воспалительных процессах. Это рекрутирование включает активацию экспрессии молекул адгезии в эндотелиальных клетках и увеличивает продукцию хемокинов или хемотаксис в лейкоцитах. Лейкоциты могут запускать эндогенную антиноцицепцию посредством высвобождения опиоидных пептидов и активации опиоидных рецепторов на периферических сенсорных нейронах (Rittner H., et.al., 2007). SP выполняет различные функции в костном метаболизме, что позволяет предположить, что SP может быть терапевтической мишенью при остеопорозе. Известно, что SP оказывает терапевтическое действие против воспалительных заболеваний подавляя реакции воспаления за счет увеличения количества клеток Treg и снижения уровня TNF-α.
Субстанция Р и аллергические заболевания
В последние годы CCR3 + и CD123 + HLA-DR - клетки в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) были признаны базофилами, которые являются первичными эффекторными клетками аллергии, включая аллергическую астму и аллергический ринит. Исследования показали, что у пациентов с аллергической астмой обнаруживаются фенотипически различные популяции базофилов в периферической крови, некоторые из которых сильно реагируют на IgE-опосредованную активацию. Базофилы были идентифицированы в назальных смывах пациентов с аллергическим ринитом и считаются доминирующим источником гистамина в поздних фазах ответа на провокацию аллергеном у пациентов. Исследования показали, что базофилы сильно обогащены в посмертной легочной ткани пациентов, умерших от астмы, а также в биоптатах бронхов пациентов с астмой. Сегодня известно участие субстанции P (SP) в дегрануляции и накоплении базофилов (Zheng W, et.al., 2016). На самом деле, SP оказался мощным хемоаттрактантом для базофилов человека in vitro , действующим через свой специфический рецептор нейрокинина-1 (NK1R) локализованный в базофилах. Повышенное количество SP обнаруживается в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа астматиков, а также в выделениях из носа у пациентов с аллергическим ринитом. SP вызывает многие из типичных изменений, наблюдаемых в астматических дыхательных путях, включая бронхоконстрикцию, повышенную секрецию слизи и выделение плазмы. Некоторые исследования показали повышенную экспрессию NK1R в астматических легких по сравнению с нормальным контролем. Повышенная экспрессия SP и NK1R в CCR3 + и CD123 + HLA-DR - клетках пациентов с аллергической астмой и аллергическим ринитом означает, что эти клетки могут способствовать патогенезу этих расстройств через механизмы, связанные с SP-NK1R. Аллергены могут изменять поведение этих клеток, особенно базофилов, что позволяет предположить, что механизмы, связанные с SP-NK1R, вовлечены в патогенез аллергических заболеваний дыхательных путей.
Субстанция Р и хроническая боль
Многочисленные члены семейства пептидов тахикинина участвуют во множестве нейрональных сигнальных путей, опосредуя ощущения и эмоциональные реакции. В отличие от рецепторов для классических транспортеров, таких как глутамат , лишь небольшая часть нейронов в определенных областях мозга экспрессирует нейрокининовые рецепторы (NKR). Как отмечалось выше, SP также экспрессируется различными типами клеток, не относящимися к нейронам, такими как микроглия, а также иммунными клетками. SP передает ноцицептивные сигналы через первичные афферентные волокна к нейронам второго порядка спинного и стволового мозга. Соединения, которые ингибируют действие SP, исследуются как потенциальные лекарства для облегчения боли. Совсем недавно SP и NKR привлекли внимание своей ролью в сложных психических процессах. Ключевой целью в области исследования боли является понимание механизмов, участвующих в переходе от острой боли к хронической. Влияние эмоциональных и когнитивных входов и обратных связей из различных областей мозга делает боль не только восприятием, но и переживанием. В нервной системе самая высокая плотность SP обнаруживается в задних рогах спинного мозга, черной субстанции и миндалевидном теле.
SP, высвобождаемый из первичных афферентных волокон во время воспаления, активирует рецепторы NK1 в нейронах задних рогов. Ингибиторы пептидаз, предотвращающие расщепление SP, усиливают пептидергическую передачу. NKR соединяется с фосфолипазой C, генерируя внутриклеточные мессенджеры, чьи последующие эффекты включают деполяризацию мембраны и облегчение функции α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA) и рецепторов NMDA (см. ниже). Кроме того, они контролируют экспрессию цитокинов и хемокинов, а также факторов транскрипции, таких как ядерный фактор каппа-легкая цепь-энхансер активированных В-клеток (NF-kB) и члены семейства ядерных гормонов PPAR. NF-kB является вездесущим активатором транскрипции медиаторов воспаления, который увеличивает синтез провоспалительных факторов, таких как цитокины, простагландины и оксид азота, которые способствуют развитию гипералгезии .
Нейромодуляция и объемная трансмиссия
Открытие пептидергической нейротрансмиссии в многочисленных нейрональных структурах, где место высвобождения и мишень не обязательно должны находиться в тесном контакте, вместе с синаптическими процессами, посредством которых данные нейроны используют более одной сигнальной молекулы, сопровождалось значительными дебатами по поводу определения нейротрансмиттер. Были введены термины нейромодуляция и объемная передача. Они описывают кальций-зависимую передачу сигналов в синаптических и несинаптических участках с помощью нейропептидов, хранящихся и высвобождаемых совместно с классическими медиаторами. Нейропептиды, такие как SP, диффундируют дальше от места их высвобождения в межклеточное пространство, достигая в основном высокоаффинных рецепторов на более удаленных мишенях и регулируя синаптическую передачу в различных популяциях нейронов посредством объемной передачи. Эта форма химической коммуникации намного менее отлична в пространстве, чем классическая передача сигналов нейротрансмиттерами, и кажется маловероятным, что нейропептиды участвуют в быстрых интегративных функциях между нервными клетками.
В ряде первичных афферентных волокон SP и другие члены семейства тахикининов сосуществуют с глутаматом. Нейромодуляцию часто противопоставляют классической быстрой синаптической передаче, при которой окончание аксона секретирует нейротрансмиттеры к ограниченной мишени, несущей быстродействующие рецепторы, а нейрон-партнер имеет механизмы обратного захвата с высоким сродством, которые удаляют медиатор из синаптического или внеклеточного пространства. У большинства пептидных трансмиттеров отсутствует такой процесс обратного захвата с высоким сродством, и они в основном инактивируются ферментативно. Такой механизм заметно расширяет сигнальные возможности нейронов в нейронной сети для последующих стимулов в течение секунд или даже минут. Действие некоторых пептидаз может привести к дополнительным биологически активным фрагментам, что иногда затрудняет различие между внеклеточным синтетическим процессингом и инактивацией. Как правило, пептид, который хранится в плотных сердцевинных везикулах, а затем высвобождается, считается нейротрансмиттером. Поскольку его высвобождение чаще всего требует взрывной активности или более высокой частоты и интенсивности стимуляции, передача сигналов пептида, по-видимому, ограничивается в первую очередь специфическими обстоятельствами, т. е. развивающимся воспалением. Таким образом, высвобождение быстродействующих нейротрансмиттеров, таких как глутамат и нейропептиды, может вносить значительный вклад в разнообразные реакции на внешние раздражители.
.Поскольку многие формы синаптической пластичности зависят от глутамата - основного возбуждающего медиатора малых синаптических пузырьков, используемого большинством, если не всеми, первичными сенсорными афферентами, участвующими в передаче болевых сигналов, неудивительно, что SP усиливает генерацию LTP. SP должен увеличиваться внеклеточно во время индукции LTP в этих проекционных нейронах. В то время как поддержание спинальной LTP после высокочастотной стимуляции периферических нервов не зависит от повышенного высвобождения SP. Кроме того, усиление передачи сигналов SP в моторной коре, по-видимому, облегчает изучение двигательной задачи преимущественно на ранней стадии приобретения навыков.
Стимуляция немиелинизированных С-волокон, коллатералей или клеток спинномозговых ганглиев и даже центральных окончаний задних рогов инициирует антидромную активность. Эта активность высвобождает биологически активные агенты, такие как SP и пептид, родственный гену кальцитонина (CGRP), и, возможно, другие сенсорные мессенджеры из дистальных афферентных окончаний, которые вызывают локальные воспалительные реакции в иннервируемых системах органов. Эти воспалительные процессы называются нейрогенным воспалением. Недавние исследования показали, что существует электрическая связь через щелевые соединения, содержащие Cx36, между периферическими сенсорными волокнами, содержащими SP и CGRP, и что электрическая связь с некоторой степенью избирательности может возникать между волокнами, принадлежащими к субпопуляциям сенсорных нейронов
Было показано, что мыши со сверхэкспрессией субъединицы рецептора NMDA NR2B «умнее», но более чувствительны к развитию персистирующей боли, хотя в тестах на острую боль они реагировали как контрольная группа. Пациенты часто обращаются к медицинским каннабиоидам, чтобы справиться с хроническими болевыми состояниями. У нас до сих пор нет единого взгляда на то, являются ли агонисты CB1 наркотиками или лекарствами. Каннабис — это не просто еще один анальгетик; скорее, он помогает облегчить тревогу, вызванную страхом боли, отличительной чертой воспоминаний о боли. Недавние исследования показывают, что активация эндоканнабиноидной системы ослабляет воспалительную, ноцицептивную и невропатическую боль и стресс и, таким образом, может предоставить новый вариант лечения, который благотворно влияет на переобучение, облегчая тревогу и депрессию, ключевые черты страданий при хронических болевых состояниях.
Добавить комментарий