Сильная коморбидность между метаболическими заболеваниями и тяжелыми психическими расстройствами, хотя и является предметом обширной научной литературы в последние годы, по-прежнему является проблемой для исследователей, которые хотели бы прояснить патогенетические механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, и интересна для клиницистов, чтобы оптимизировать стратегии лечения, как психических расстройств , так и метаболических заболеваний . Особое внимание уделяется инсулинорезистентности, которая может представлять собой primum movens, способную неблагоприятно влиять на течение дисметаболических и психических расстройств.
В одном из исследований для оценки метаболических параметров измеряли уровень глюкозы в сыворотке натощак, инсулин, липидный профиль и гомеостатическую модель резистентности к инсулину (HOMA-IR), а также уровень кортизола в сыворотке и суточной моче. Установлено, что HOMA-IR в группе с психическими расстройствами достоверно выше, чем в группе без психических расстройств (6,59±3,36 против 5,21±2,67; p=0,035). Другие антропометрические измерения и метаболические параметры существенно не отличались между двумя группами.
Рецепторы инсулина в структурах мозга
Инсулиновый рецептор представляет собой гетеротетрамерный белок, состоящий из двух α-субъединиц и двух β-субъединиц, связанных дисульфидными связями. Внеклеточная α-субъединица включает сайт связывания лиганда. Цитоплазматическая часть трансмембранной β-субъединицы передает активность тирозинкиназы. Существуют две структурно и функционально различные изоформы рецептора инсулина: длинная изоформа IR - изоформа B (IR-B), которая преобладает во взрослых периферических тканях, таких как мышцы, печень, почки и жировая ткань — все они являются хорошо известными мишенями для инсулинового рецептора ( метаболические эффекты инсулина) ; и короткая изоформа IR, изоформа A (IR-A). Последняя возникает в результате альтернативного сплайсинга экзона 11, где отщепляются 12 аминокислот от карбоксильного конца α-субъединицы. Обе изоформы демонстрируют схожую аффинность связывания с инсулином с точки зрения полумаксимального ингибирования связывания в анализах конкуренции лигандов (IC50), а также аналогичную эффективность при активации in vitro. Значения IC 50 очень похожи на концентрации инсулина, необходимые для индукции 50% максимального аутофосфорилирования рецептора (EC 50 ), характерного пускового механизма активации IR. В отличие от IR-B, IR-A не проявляет отрицательной кооперативности, указывая на различные механизмы функциональной регуляции рецепторов посредством связывания инсулина. Примечательно, что в отличие от IR-B изоформа IR-A связывает IGF-2 в физиологически значимых концентрациях, что также приводит к активации рецептора. По сравнению с IR-B, IR-A демонстрирует в 5-10 раз более высокую аффинность связывания с IGF-2. Более того, IR-A может быть активирован при 6-8-кратно более низких концентрациях IGF-2, чем те, которые необходимы для его индуцированного инсулином аутофосфорилирования, то есть активации рецептора. Кроме того, скорость интернализации IR-A, связанного с инсулином, в 1,7 раза выше, чем у IR-A, связанного с IGF-2, что свидетельствует о различных внутриклеточных последствиях связывания этих двух лигандов.
Примечательно, что недавние исследования установили важную роль IGF-2 в регуляции морфологической и функциональной пластичности головного мозга. Хотя эти эффекты опосредованы не только через IR, но также через IGF-1R и IGF-2R, различные физиологические функции IR в головном мозге по сравнению с периферическими тканями могут быть связаны с различными свойствами его изоформ по отношению к IGF-2. IGF-2 широко экспрессируется по всему мозгу и в избытке в гиппокампе, где он регулирует нейрогенез. Было показано, что различные проблемы, такие как острая гипоксия, воздействие токсичности, хронический стресс и церебральная ишемия, стимулируют экспрессию IGF-2, который считается нейропротекторным. Исследования показали, что лечение сенсибилизаторами рецепторов инсулина активировало гиппокампальный IGF-2 во время стресса и влияло на восприимчивость к синдрому, вызванному стрессом. Было также показано, что связывание IGF-2 с IR-A приводит к преимущественной активации многочисленных сигнальных путей, регулирующих метаболические и митогенные ответы, чего не было показано для инсулина, в частности , таких как IGF-2-индуцированная пролиферация нейральных стволовых клеток. Что касается мозгового распределения рецепторов инсулина , то здесь присутствуют обе его изоформы и обильно экспрессируются в обонятельной луковице, гипоталамусе, гиппокампе, коре головного мозга и мозжечке. На клеточном уровне было обнаружено, что астроциты экспрессируют как IR-A, так и IR-B, тогда как нейроны экспрессируют исключительно IR-A. Другой важной особенностью экспрессии IR является высокая плотность IR в нейронах по сравнению с глией. Таким образом, нейрон-специфический паттерн IR-A, который также чувствителен к IGF-2, может лежать в основе функций IR, характерных для головного мозга.
В последние десятилетия считалось, что функция рецепторов инсулина ( IR) ограничена периферией, в то время как мозг традиционно считался нечувствительным к инсулину органом. Это было в значительной степени основано на том факте, что уровень циркулирующего инсулина не влиял на поглощение глюкозы всем мозгом. Многочисленные последующие исследования выявили участие рецепторов инсулина в широком спектре функций ЦНС, причем большинство из них, по-видимому, не связаны с метаболическими функциями инсулина. К настоящему времени установлено, что IR является важным регулятором образования и ремоделирования синапсов, процессов выживания/нейропротекции нейронов и синаптической пластичности. Было обнаружено, что IR-опосредованная передача сигналов участвует в модуляции долговременной потенциации (LTP) и депрессии (LTD), обучении и памяти, энергетическом балансе и аппетите, а также пищевом поведении. Фундаментальная роль IR-опосредованной передачи сигналов в развитии мозга отражена многочисленными сообщениями об ассоциации между его дефицитом и нарушениями развития нервной системы, такими как аутизм и шизофрения, а также раком, включая новообразования мозжечка и другие синдромы. Измененные нейропротекторные функции IR объясняются вкладом связанной с IR передачи сигналов в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона и болезнь Паркинсона ; большая депрессия ; и нейротоксичность.
Несмотря на то , что рецептор инсулина ( IR ) был обнаружен в ЦНС несколько десятилетий назад, мозг долгое время считался нечувствительным к инсулину органом. Эта точка зрения в настоящее время пересматривается, учитывая появляющиеся доказательства критической роли IR - опосредованной передачи сигналов в развитии, нейропротекции, метаболизме и пластичности в головном мозге. Эти разнообразные клеточные и физиологические активности IR отличаются от метаболических функций IR в периферических тканях, тем самым подчеркивая региональную специфичность свойств IR . Это особенно касается того факта, что две изоформы IR , А и В, преимущественно экспрессируются либо в головном мозге, либо в периферических тканях соответственно, а нейроны экспрессируют исключительноIR -А. Интересно, что по сравнению с IR - B, IR -A демонстрирует высокую аффинность связывания, а также активируется низкими концентрациями инсулиноподобного фактора роста-2 ( IGF - 2) - регулятора пластичности нейронов, нарушение регуляции которого связано с нейропатологическими процессами. Дефицит активации IR , доступности инсулина и нижестоящих механизмов, связанных с IR , может привести к аберрантным IR -опосредованным функциям и, впоследствии, к широкому спектру нарушений головного мозга, включая синдромы развития нервной системы, новообразования, нейродегенеративные состояния и депрессию.
В то же время, поскольку роль IR в регуляции гомеостаза энергии и глюкозы в головном мозге была пересмотрена, эти процессы в настоящее время не считаются полностью независимыми от инсулина, и нарушенный метаболизм глюкозы в головном мозге возникает в результате дефицита IR. Эта функция рассматривается как еще один критический фактор риска возникновения нейропсихиатрических расстройств. В частности, было показано, что поглощение глюкозы в гиппокампе зависит от стимулированной IR транслокации транспортера глюкозы GLUT4 к плазматической мембране. Этот недавно открытый механизм, вероятно, играет роль с другими переносчиками глюкозы, такими как GLUT1, GLUT3 и GLUT5, которые экспрессируются в астроцитах, нейронах и микроглии, соответственно. Нарушения в процессах, опосредованных IR, могут быть связаны с аномалиями активации IR, сниженной доступностью инсулина и нарушением нижестоящих механизмов, запускаемых IR, и, как обсуждалось выше, приводят к широкому спектру нарушений головного мозга, таких как нарушения развития нервной системы, аффективные и нейродегенеративные нарушения.
Добавить комментарий