Широко распространено мнение, что воспаление играет важную роль в патогенезе психоза, главным образом на основании большого количества исследований, в которых сообщается о повышении концентрации циркулирующих цитокинов и других маркеров воспаления. Мета-анализ показывает, что IL-6 выделяется как цитокин, наиболее постоянно повышенный в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и крови пациентов с психозом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы, включая пациентов с первым эпизодом психоза (FEP), ранее не принимавших лекарственные препараты. В отличие от обширной литературы по цитокинам, было проведено очень мало исследований многопараметрической проточной цитометрии для характеристики клеточных компонентов иммунной системы. Предполагают , что воспаление микроглии играет центральную роль в патогенезе шизофрении. Однако, миноциклин - мощный ингибитор микроглиального воспаления, неэффективен у пациентов с недавно возникшим психозом. За этими выводами последовал метаанализ результатов позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) in vivo , который предоставил убедительные доказательства того, что транслокаторный белок TSPO (предполагаемый биомаркер воспаленной микроглии) не увеличивается, а снижается при психозе , как это наблюдалось в нескольких областях мозга пациентов, не принимающих антипсихотики. Предполагают, что микроглия приводится в состояние невоспаленной синаптической обрезки за счет гиперактивности опосредованного TGF-β ограничения астроглии. Причем, в литературе неизменно сообщалось об отсутствии изменений или снижении экспрессии генов микроглии, но об увеличении экспрессии астроглии при шизофрении.
Гипофункция Treg обеспечивает недостающую связь между вялотекущим системным воспалением при психозе и центральной глиальной дисрегуляцией. Это понимание было вызвано наблюдением, что метотрексат в низких дозах оказывает значительный антипсихотический эффект ( Chaudhry et al., 2020 ). Напомним читателю моего Блога , что метотрексат в низких дозах является стандартом лечения аутоиммунных заболеваний благодаря его способности восстанавливать Трег и контролировать иммунный ответ. Недавние открытия показали, что Treg имеют тесное регулирующее взаимодействие с астроцитами , и исследователи пришли к выводу, что эффективность метотрексата может быть результатом восстановления нарушенного контроля Treg за растормаживанием астроцитов при психозе.
Многими исследователями сообщалось, что у пациентов с психозом, даже до медикаментозного лечения, уровень цитокинов в крови слегка повышен по сравнению со здоровыми людьми. Напротив, существует поразительно мало исследований, изучающих клеточную основу иммунной функции и изменения цитокинов при психозах. Несколько исследований методом проточной цитометрии были ограничены подсчетом доли основных классов моноцитов и лимфоцитов без выделения их про- и противовоспалительных субпопуляций. Кроме того, большинство исследований являются поперечными и проводятся с участием пациентов, длительно принимающих лекарства. Эти особенности затрудняют устранение смешения изменений, связанных с заболеванием, факторами образа жизни, длительностью заболевания и продолжительным воздействием нейролептиков.
Эта заметка посвящена регуляторным Т-клеткам (Tregs) - краеугольным иммунным клеткам, которые регулируют силы врожденного и адаптивного иммунитета и нейроиммунные взаимодействия между астроцитами и микроглией. Tregs также вовлечены в сердечно-метаболические расстройства, которые часто сопровождают психозы. Недавно исследователи предположили, что Tregs гипофункциональны («h-Treg») при психозах, что обусловлено клиническими данными и независимыми исследованиями. Гипотеза дисбаланса h-Treg-глии предлагает новое объяснение одновременного возникновения системной иммунной дисрегуляции и механизмов развития психоза. Эта земтка расширяет обзор гипотезы h-Treg, чтобы понять новые открытия в области терапии психозов , включая шизофрению, на основе Treg . Представляет интерес подробная характеристика исследований Treg при психозах, выявление важных методологических ограничений и перспектив научных инноваций. Результаты исследований предполагают потенциальную пользу терапии психозов , усиливающей Treg. Существует очевидная потребность в исследованиях, проводимых с пациентами, ранее не получавшими лекарственные препараты или получавшими минимальное лечение, с использованием более сложных методов проточной цитометрии, маркеров экспрессии CyTOF. Инвестиции в исследования Treg предлагают большие потенциальные преимущества в нацеливании новых методов иммуномодулирующего лечения на индивидуальные нарушения регуляции иммунной системы при психозах.
Tregs регулируют иммунный гомеостаз, подавляют воспаление, сдерживают иммунные реакции и, как становится все более очевидным, имеют регуляторные взаимодействия с глиальными клетками головного мозга. Tregs являются «стражами» иммунного гомеостаза, критически важными для поддержания сбалансированной врожденной и адаптивной иммунной функции и ограничения неадекватного воспаления. В центральной нервной системе (ЦНС) Treg регулируют гомеостатические нейроиммунные взаимодействия, особенно между астроцитами и микроглией. FoxP3, транскрипционный фактор семейства Forkhead, является основным регулятором Treg, критически важным для их развития и супрессивной способности. (Эпи)генетическая потеря гомеостаза Treg вовлечена в патогенез аутоиммунных заболеваний и распространенные метаболические заболевания, такие как диабет 2 типа, резистентность к инсулину и сердечно-сосудистые заболевания , которые также считаются сопутствующими заболеваниями психозов. Кроме того, Tregs играют ключевую роль в здоровой беременности, способствуя толерантности матери к антигенам плода . Гипофункция Tregs при беременности связана с предрасположенностью к акушерским осложнениям, в том числе к плацентарной недостаточности, повышенному риску инфицирования, воспалений, преждевременных родов, которые хорошо включены в аномальное развитие нервной системы плода и считаются неспецифическими факторами риска нервно-психических расстройств, включая психозы. Эти открытия были неожиданно подтверждены последним отчетом Консорциума психиатрической генетики, в котором были выявлены варианты генов риска, связанные с функциональной способностью Treg ( FoxP1 и Furin ).
Контроль воспаления и коррекция взаимодействия иммунной и нервной систем организма
Растет интерес к восстановлению функциональной способности Treg или переливанию компетентных Treg для восстановления системного иммунного контроля и глиальной дисфункции. Например, в экспериментальных нейроиммунных моделях DEpletion REGulatory T-клеток (трансгенная мышиная модель, позволяющая высокоспецифично истощать Tregs с помощью дифтерийного токсина) вызывает астроглиоз с активацией головного мозга. Передача сигналов IL-6/STAT3 может быть восстановлена путем адоптивного переноса клеток (ACT) компетентных Treg или внутрижелудочкового введения продуктов, полученных из компетентных Treg головного мозга (амфирегулин). В исследованиях на людях текущие клинические испытания проверяют адоптивный перенос компетентных Treg при нескольких аутоиммунных и нейроиммунных заболеваниях, таких как реакция «трансплантат против хозяина», диабет 1 типа, болезнь Крона, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз и совсем недавно COVID-19 .
Недавно компания BioNTech разработала мРНК-вакцину, которая кодирует аутоантигены, связанные с заболеванием, оптимизированные для системной доставки в дендритные клетки селезенки в отсутствие костимулирующих сигналов для лечения и профилактики заболевания. У мышей, иммунизированных недавно разработанной мРНК-вакциной, наблюдалась системная активация антиген-специфических Treg, которые подавляли аутореактивные Т-клетки, способствующие заболеванию, и родственные цитокины (IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-2, IL-17) без системной иммуносупрессии. Это уменьшило демиелинизацию головного и спинного мозга. Положительный эффект вакцины нивелировался антителами, которые в основном препятствовали функционированию Treg (в основном CTLA-4, но также и PD-1), как показали данные проточной цитометрии и секвенирования РНК одиночных клеток. Исследование вносит свой вклад в знания о Tregs и нейроиммунной дисфункции.
Совсем недавно исследования Treg и терапия на основе Treg были распространены на нейропсихиатрические расстройства, такие как аутизм и шизофрения, на животных моделях. Исследователи из Китая индуцировали иммунную активацию у беременных мышей путем инъекции Toxoplasma gondii (антиген) и сообщили об аномально сниженном социальном взаимодействии у взрослых потомков мужского пола, связанном с рядом изменений головного мозга, включая перепроизводство IL-6 астроцитами и аномальную связность нейронов гиппокампа без признаков воспаления микроглии. Они показали, что эти изменения были опосредованы системным дисбалансом Т-клеток (низкий уровень Treg; высокий уровень Th1, Th17). Примечательно, что действие Treg у контрольных мышей обращало вспять изменения в поведении и мозге, причем особенно эффективными были Treg, активированные материнским патогеном, и они были способны проникать в паренхиму головного мозга. В другом исследовании использовали амфетамин, чтобы вызвать шизофреноподобные изменения поведения у взрослых мышей, и рассматривали мезенхимальные стволовые клетки, полученные из пуповины человека (hUC-MSC), в качестве терапии, усиливающей Treg. Авторы показали, что однократная инъекция hUC-MSC обращала вспять аберрантные изменения поведения и системный провоспалительный профиль TNF-α. Основным механизмом hUC-MSC была активация мРНК Treg-родственного фактора транскрипции FoxP3 в крови и мезентериальном лимфатическом узле. Учитывая, что hUC-MSC обычно ограничены в достижении головного мозга, авторы предполагают восстановление периферических Treg после однократной инфузии hUC-MSC как достаточное для долгосрочного обращения вспять цитокиновых изменений и поведения. В исследованиях на людях трансплантаты МSC тестируются у детей с аутизмом , при болезни Крона , диабета , хронической ишемической болезни сердца и недавно при COVID-19.
Есть много проблем с переводом этих направлений лечения на сложные многофакторные расстройства, такие как психоз. Тем не менее, исследования являются яркими примерами новой и определяющей роли Treg в контроле не только системного воспаления, но и нарушенных глиальных функций. Отметим, что восстановление нарушенной способности Treg неожиданно корректирует нейроиммунную дисфункцию, напоминающую дисфункцию при шизофрении.
Взаимодействие Treg и IL-6 в патогенезе психоза
Функциональные последствия постоянно повышенного уровня IL-6 в крови и спинномозговой жидкости у пациентов с психозом, включая пациентов, ранее не получавших лекарств, неясны. IL-6 представляет собой плейотропный цитокин, который может передавать сигналы как через мембраносвязанные ( классические ), так и через растворимые ( транс ) рецепторы. Классическая передача сигналов обычно связана с регенеративными и противовоспалительными свойствами этого цитокина , тогда как транс-сигнализация часто связана с провоспалительными эффектами. Менделевская рандомизация, в которой используются генетические варианты, регулирующие уровни/активность биомаркера, предполагает причинную роль генетических вариантов, связанных с передачей сигналов IL-6 при психозах . Это указывает на то, что ассоциации вряд ли будут следствием вмешивающихся факторов, таких как факторы образа жизни.
Возможно, повышенная передача сигналов IL-6 способствует или поддерживает гипофункциональное состояние Treg при психозе. Обширные доклинические и клинические исследования аутоиммунных заболеваний показывают, что подавляющая способность Treg зависит как от генетической структуры, так и от внешней среды цитокинов. Генетическая и эпигенетическая предрасположенность к гипофункциональным Tregs высвобождает повышенную функцию провоспалительных миелоидных и эффекторных Т-клеток. Во время этого воспалительного сценария IL-6 играет хорошо изученную роль, в частности, посредством транс-сигнального пути, во вмешательстве в генерацию de novo функциональных T-клеток путем дестабилизации экспрессии FoxP3 наивными Т-клетками и искажают судьбу Т-клеток в сторону провоспалительных Th17 RORc+.
Интересно, что фармакологические препараты, ингибирующие IL-6, могут восстанавливать Трег в крови. Например, у пациентов с ревматоидным артритом (RА) тоцилизумаб (антитело к IL-6R, которое ингибирует про- и противовоспалительные пути IL-6) значительно увеличивал долю Treg в крови, что коррелировало с лучшим ответом на лечение и клиническим состоянием, Кроме того, исследования показали, что тоцилизумаб повышал уровень Treg в крови у пациентов вскоре после первой инфузии, и этот эффект сохранялся в течение как минимум года . В другом клиническом исследовании тоцилизумаб восстанавливал баланс между транскрипционными факторами Treg (FoxP3) и Th17 (RORc). Другие авторы обнаружили, что у мышей, получавших лечение антителом против IL-6R (MR16-1), наблюдались более высокие частоты Treg, которые экспрессировали на своей клеточной поверхности АТФ-превращающий фермент CD39 как в лимфатических узлах, так и в селезенке. У пациентов тоцилизумаб увеличивал процентное содержание функциональных CD39 + Treg в крови у пациентов, ответивших на лечение, по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение, уже через месяц лечения. ак в исследованиях на животных, так и в исследованиях на людях результаты не были следствием изменений частот Th17, что свидетельствует о том, что механистический эффект ингибирования IL-6 был в первую очередь связан с механизмом Treg. Текущие исследования изучают ингибирование путей IL-6 при психозах.
Блокада IL-6 — не единственный подход с косвенным эффектом усиления Treg. Другие испытанные для этой цели ингибиторы mTOR (рапамицин, метформин), низкие дозы IL-2, агонисты TNFR2, ритуксимаб, витамин D и другие .
Treg при шизофрении
В целом, половина исследований выявила более высокий процент Treg в крови у пациентов с шизофренией, получавших лекарства, по сравнению со здоровыми людьми. В трех исследованиях наблюдали, что процентное содержание Treg (CD4 + CD25 + FoxP3 + ) у пациентов увеличивалось одновременно с более высоким процентным содержанием активированных (CD3 + CD25 + ) или провоспалительных (CD4 + IL17A + CD45RO+ ) Т-клеток. Напротив, другие авторы обнаружили повышенный процент Treg у клинически стабильных пациентов с шизофренией по сравнению с контрольной группой при отсутствии повышенных долей CD3 + или CD4+ Т-клеток, но провоспалительные субпопуляции не оценивались. Исследователи провели дополнительный анализ, стратифицируя свою выборку на основе сигнатур экспрессии воспалительного гена в моноцитах; они обнаружили, что 11/19 пациентов и 3/23 контрольной группы находились в воспаленном состоянии моноцитов. Они также заметили, что дисрегуляция адаптивного иммунного фенотипа усиленных Treg наряду с более высоким процентным содержанием провоспалительных Th17 у пациентов возникает независимо от воспаленного врожденного состояния моноцитов (хотя немного более очевидно в подгруппе негативных моноцитов), что они интерпретируют как отражение измененного T- клеточная установка при шизофрении.
Три исследования выявили более низкий уровень Tregs в крови в подгруппах пациентов, получавших лекарства, по сравнению с контрольной группой. В образце одной из работ , хотя процентное содержание Treg в крови у пациентов в целом было выше, чем у контрольной группы, около трети пациентов имели низкий уровень Treg (пороговое значение <3,25%). Другие авторы выполнили детальную проточную цитометрию 73 иммунных клеток у пациентов с резистентной к лечению шизофренией, получавших клозапин, по сравнению с контрольной группой. Используя частичный метод наименьших квадратов для прогнозирования диагноза, они определили два различных иммунных фенотипа. Первый включал более низкие количества активированных Treg и Treg памяти (оцененных по поверхностным маркерам HLA-DR + и CD45RA - соответственно) у пациентов по сравнению с контрольной группой. Второй заключался в более высоком количестве классических моноцитов (CD16 low ) у пациентов, чем у контрольной группы. На нижний кластер Treg приходится самая высокая диагностическая дисперсия выборки (53%), тогда как на кластер моноцитов приходится самая низкая дисперсия (19%), интерпретируемая как иммунофенотип пациентов с плохим ответом на лечение и более тяжелыми исходами.
Исследователи также измеряли Т-клетки в парных образцах периферической крови и ликвора объединенной выборки пациентов с психическими расстройствами (самая большая часть спектра шизофрении) по сравнению с двумя отдельными группами пациентов с воспалительными или невоспалительными неврологическими состояниями. Они идентифицировали подмножество (около одной трети) психиатрического образца с более низкой частотой Treg в крови, но более высокой частотой ликвора (CD4 + CD25 + CD127 dim ; 10% отсечка) по сравнению с невоспаленными неврологическими пациентами, что сопровождалось большей расторможенностью ( системный Т-CD4 + /CD8 +соотношение) . Фенотип Treg в крови и ликворе перекрывается с группой пациентов с воспалительными неврологическими состояниями, что указывает на потенциальный общий воспалительный процесс, вызванный нарушенными популяциями Treg. Однако объединенная психиатрическая выборка и отсутствие контрольной группы затрудняют дальнейшую интерпретацию.
Неоднородность маркеров, используемых для обнаружения Tregs в крови в разных исследованиях, может скрывать постоянные групповые различия. Treg обычно идентифицируют как CD4 + CD25 + FoxP3 + ; однако эффекторные CD4 + Т-клетки также могут экспрессировать CD25. Более того, Tregs, экспрессирующие FoxP3, представляют собой смешанные популяции, некоторые из которых обладают минимальной супрессорной способностью. Такие ограничения побудили к поиску дополнительных маркеров, таких как CD127. Комбинация CD4 + CD25 + FoxP3 + CD127 low улучшает очистку Treg и должна использоваться для согласованности. Хотя такого «лучшего» функционального маркера не существует, различные молекулы, объединенные с CD4 + CD25 + FoxP3 + CD127 low , могут помочь определить Tregs с высокой супрессивной активностью (Hou et al., 2019).
Добавить комментарий