Существует множество экологических и биологических факторов ( в том числе и генетических ) , которые взаимодействуют между собой и определяют степень уязвимости или устойчивости организма человека в отношении развития болезней , в частности , нейропсихиатрических расстройств. Большинство психических расстройств, развиваются у предрасположенных к этим заболеваниям людей, которые не справляются с вездесущими факторами стресса , "выходом в самостоятельную жизнь" , поражаются острыми или хроническими заболеваниями , переносят черепно - мозговые травмы , злоупотребляют психоактивными веществами и пр. Особенно часто, психические расстройства возникают при констелляции этих факторов, что отчасти и объясняет характер дебюта, манифестации, течения и исхода психического расстройства.
Для диагностики и терапии психических расстройств предлагается использовать легкодоступные биомаркеры. Наиболее часто используемыми биомаркерами при шизофрении являются те, которые связаны с генетикой, нейроиммунной и нейроэндокринной системами, метаболизмом ( метаболомика, протеомика, липидомика и др) , различными системами нейромедиаторов и рецепторов, а также нейротрофическими факторами. Комбинация различных маркеров или сложных мультимаркерных панелей может помочь в не только в построении нейробиологической классификации психических расстройств , но также в их диагностике и терапии.
Выявление патогенетических, профилактических, диагностических, и тераностических биомаркеров является неотложной потребностью современной психиатрии.
В этой заметке речь пойдет о биомаркерах терапии или тераностике психических расстройств , на приемере шизофрении.
Тераностика подразумевает выбор оптимального варианта лечения, например, препарата или комбинаций лекарственных средств и методов терапии; мониторинг эффективности терапии и оценки ее резульативности ; прогнозирование побочных эффектов терапии, их выраженности и способов купирования. Скорее всего , читателю моего Блога ясно , что все вышесказанное и представляет собой по сути фрагмент персонализированной психиатрии, подразумевающей, по - настоящему, индивидуальный подход к каждому пациенту. Несомненно "перевод" и "адаптация" достижений нейробиологии , да и нейропсихологии в клиническую практику врача психиатра ( трансляционная психиатрия) , попытка преодолеть громадную пропасть между космическими успехами современной науки и удручающей отсталостью "современной психиатрии" также являются благородной задачей , как ученого. так и врача , которые должны стремиться друг к другу , а не разбегаться в разные стороны.
Как уязвимость, так и устойчивость к психическим расстройствам модулируется различными факторами и системами организма ( эндокринная, иммунная и нервная системы, метаболические процессы и др. ), которые проявляют свои эффекты совместно , в первую очередь, для того , чтобы восстановить нормальный гомеостаз, пострадавший от влияния различных стрессоров и негативных факторов внешней среды. Первоначальное состояние организма, в том числе и его устойчивость , а также оценка большинства факторов отчасти могут помочь нам понять почему в отдельных случаях мы достигаем выздоровления, а в других сталкиваемся с резистентным течением болезни.
Одной из основных систем, участвующих в регуляции стресса, является ось гипоталамус - гипофиз - надпочечники (HPA) , которая проявляет ( реагирует ) повышенную активность , т.е. повышенное высвобождение кортикотропин-рилизинг-фактора (CRH), адренокортикотрофного гормона (ACTH) и кортизола, а , по большому счету, и других нейростероидов в качестве реакции на стресс. Ось HPA является саморегулируемой, с механизмом отрицательной обратной связи, который ингибирует активность оси HPA; и после того, как система реагирует на стресс или вызов, ось HPA возвращается к своей «нормальной» активности, то есть гомеостазу. Впрочем , стремление организма к гомеостазу также характерно для других систем , в первую очередь нервной и иммунной.
Развитие психических расстройств опосредовано многочисленными факторами риска: наследственность , пол, возраст , пренатальные и перинатальные осложнения, жизнь в городских условиях, миграционный статус, злоупотребление наркотиками (особенно каннабис, амфетамин, метамфетамин и кокаин) и воздействие стрессоров (физическое насилие, сексуальное насилие, жестокое обращение и издевательства и пр). Генетические факторы могут быть связаны с уязвимостью к расстройству (то есть они представляют факторы риска) при наличии негативных воздействий окружающей среды (взаимодействие гена с окружающей средой), и их предлагается называть "вариантами нейропластичности", поскольку они "смягчают" восприимчивость к негативным факторам. Когда совокупность эффектов негативных факторов достигает для организма своего критического уровня , как бы пробивая защиту организма , тогда на "сцене жизни" и разыгрывается трагедия психического расстройства.
Термин «тераностика» определяется как ответ на неудовлетворенные потребности в медицине и психиатрии, в частности , для достижения персонализированного медицинского подхода в лечении больного.
Шизофрения
Как этиология , так и патогенез шизофрении по большому счету остаются загадкой , но исследования семьи, близнецов и усыновления указывают на главную роль генетических факторов, среди других способствующих возникновению этого психического расстройства факторов. Из-за пестроты различий в клинических фенотипах, симптомах и проявлениях, а также неоднородности без конца перекрывающих друг друга психопатологических симптомов и прогрессивно нарастающего функционального дефицита при шизофрении ее базовый "биологический фон" сложно не только изучать, но и интерпретировать результаты исследований. Исходя из вышесказанного при шизофрении исследования направлены на изучение более мелких, более тонких, хотя бы относительно устойчивых характеристик заболевания, таких как фенотипы, эндофенотипы или промежуточные признаки, связанные с шизофренией. Для правильного построения терапевтических стратегий и прогнозирования эффективности методов лечения предлагается использовать биомаркеры, которые можно измерять или определять по легко доступным жидкостям организма, таким как плазма / сыворотка, моча или спинномозговая жидкость (CSF).
Биомаркеры шизофрении можно разделить на периферические и центральные. Однако, поскольку шизофрения является заболеванием системного характера, некоторые биомаркеры (то есть аналиты из посмертного мозга пациентов с шизофренией) связаны с изменениями, обнаруженными в крови, что , конечно , позволяет предположить, что мозг / ЦНС и периферия взаимосвязаны. Изменения в экспрессии генов и эпигенетические трансофрмации вместе с изменениями в метаболических маркерах обнаруживаются как в ЦНС, так и на периферии. Это можно объяснить реципрокными взаимодействиями, которые существуют между мозгом и периферией, модулируемыми нейротрансмиттерами, пептидами , гормонами и цитокинами, которые влияют на экспрессию генов периферических индикаторов.
Биомаркеры можно разделить на те, которые связаны с нейроиммунной системой (воспалительные биомаркеры), нейроэндокринной системой (нейроэндокринные биомаркеры), метаболизмом (метаболические биомаркеры), нейротрофическими факторами (нейротрофическими биомаркерами) и нейротрансмиттерами (нейромедиаторными биомаркерами).
Воспаление является фактором, способствующим патогенезу не только шизофрении, но и депрессии и согласно результатам многочисленных исследований у сравнительно большой группы больных шизофрении, в крови были обнаружены изменения иммунологических маркеров, таких как С-реактивный белок (СRP) или различные интерлейкины (IL). Кроме того, имеются также данные, показывающие связь различных перинатальных воспалительных цитокинов с развитием шизофрении в более позднем возрасте. Некоторые эпидемиологические исследования предполагают связь между повышенным риском развития шизофрении и тяжелой инфекцией или аутоиммунным заболеванием в анамнезе. Кроме того, в нескольких исследованиях по геномной ассоциации (GWAS) подчеркивается возможное участие локуса главного комплекса гистосовместимости (MHC) и других иммунорегуляторных областей в восприимчивости к шизофрении.
С - реактивный белок
CRP, как маркер острой фазы воспаления, обнаруживается в более высоких концентрациях у пациентов с шизофренией, чем у здоровых контрольных субъектов Показано, что более высокие уровни С - реактивного белка связаны с выраженностью симптомов шизофрении, оцениваемой по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) Поскольку повышенные уровни СRP коррелируют с повышенным риском метаболического синдрома при шизофрении , существует неудовлетворенная необходимость для исследователей контролировать свои результаты на предмет возможных смешивающих факторов, таких как индекс массы тела, пол или курение. Возможно, это может быть одним из объяснений несоответствий между исследованиями, сообщающими о повышенных уровнях С - реактивного белка в сыворотке у пациентов с шизофренией, и исследованиями, в которых не сообщалось о связи между уровнями этогоо белка и шизофренией ( еще одна причина этого явления гетерогенность групп больных шизофренией ). В одном из исследований уровни СRP определяли у пациентов с хронической шизофренией, получавших различные виды антипсихотических средств и переходивших на лечение оланзапином . Сообщалось о повышении концентрации С - реактивного белка в сыворотке после 8 недель лечения оланзапином.
Цитокины
Другими потенциальными маркерами шизофрении являются различные типы цитокинов - белков, которые модулируют воспалительные процессы и играют важную роль в развитии ЦНС. Мета -анализ показал повышение концентрации интерлейкина IL-1β, IL-6, IL-12, фактора некроза опухоли (TNF) -α, трансформирующего фактора роста ( TGF) -β, интерферона (IFN) -γ и растворимого IL-2-рецептор (sIL-2R) при шизофрении. В том же исследовании было предложено рассматривать IL-1β, IL-6 и TGF-β в качестве маркеров шизофрении, поскольку они были повышены как в первом эпизоде, так и в рецидиве заболевания, но эти маркеры снижались после антипсихотического лечения. С другой стороны, IL-12, IFN-γ, TNF-α и sIL-2R были представлены в качестве маркеров потенциальных признаков, которые не нормализуются после лечения. Также было обнаружено, что некоторые другие интерлейкины, такие как IL-1RA, IL-10 и IL-15 , увеличиваются при шизофрении, в то время как IL-6R, кластер дифференцировочного 5-подобного белка (CD5L), также известный как белок апоптоза является ингибитором, экспрессируемым макрофагами, а IL-17 можно использовать как диагностический маркер, позволяющий дифференцировать шизофрению и биполярное аффективное расстройство. Кроме того, фактор роста опухоли (TGF) -α, CD5L, кластер дифференцировки 40 (CD40), полученный из макрофагов хемокин и белок, похожий на рецептор TNF 2, показали , что их можно использовать в качестве прогностических маркеров рецидива шизофрении.
Интерлейкины и их роль в этиологии шизофрении исследуются с помощью наблюдаемой связи между инфекциями во время беременности и риском развития шизофрении у потомства. Довольно обширные литературные данные, хотя и противоречивые, указывают на более высокий риск шизофрении у людей, чьи матери были заражены во время беременности гриппом, краснухой, полиомиелитом, корью, вирусом простого герпеса типа 2, или Toxoplasma gondii (токсоплазмоз). Поскольку плацента действует как непроницаемый барьер для большинства инфекций, предполагается, что негативные исходы материнских инфекций обусловлены реакциями матки и плода на инфекцию, которые в основном опосредуются цитокинами. Например, есть исследования, сообщающие о повышенных уровнях TNF-α и IL-8 в перинатальном периоде у тех детей , которые впоследствии заболели шизофренией. Точнее, было обнаружено, что воздействие плода на увеличение материнского IL-8 в значительной степени связано с увеличением объема желудочковой спинномозговой жидкости , наиболее часто встречающимся нарушением головного мозга при шизофрении.
Шизофрения имеет сходство с некоторыми аутоиммунными заболеваниями. У пациентов, страдающих шизофренией, обнаружены повышенные уровни различных аутоантител ,встречающихся при таких заболеваниях, как красная волчанка, ревматоидный фактор антител против кардиолипина, N - метил - d -аспартата (NMDA) рецепторов, ДНК и рецептора дофамина, с анти-NMDA - рецептора антитела как дифференцирующий фактор между шизофренией и биполярным расстройством. Кроме того, типичные симптомы шизофрении, когнитивный дефицит и острый психоз могут быть обнаружены при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка.
Генетика
Генетические исследования оценивают примерно 50% вклад генетики в патогенез шизофрении. GWAS выявил возможное участие области MHC в генетическом фоне шизофрении. Область MHC состоит из более чем 200 генов, включая суперсемейство TNF, гены антигенов лейкоцитов человека и каскадные гены комплемента, и играет чрезвычайно важную роль в регуляции иммунной системы. Кроме того, GWAS охватил пять основных психических расстройств (расстройство аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство и шизофрению) и исследователи сообщили, что определенные полиморфизмы (например, rs2021722) в области МНС специфичны только для шизофрении. Кроме того, сообщалось об альтернативных скоростях экспрессии генов главного комплекса гистосовместимости I класса в посмертных образцах гиппокампа пациентов с шизофренией.
Терапия
Есть указания на более эффективное лечение симптомов шизофрении с помощью антипсихотических препаратов в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или аспирином в качестве адъювантной терапии. Исследование модели шизофрении показало, что у мышей, получавших рисперидон в сочетании с целекоксибом НПВП, наблюдалось ослабление амфетаминового нарушения поведения. Кроме того, у пациентов с психозом первого эпизода сильное воспаление частично влияло на эффективность антипсихотических препаратов, причем более высокие уровни IL-6 и IFN-γ ассоциировались с ухудшением реакции на антипсихотическое лечение. У пациентов с шизофренией, серопозитивной по отношению к токсоплазме гонди лечение антипсихотиками с антитоксоплазматической активностью показало лучшие результаты, чем лечение антипсихотиками без антитоксоплазматической активности. Мета-анализ, включающий 23 исследования, выявил повышение уровня sIL-2 и снижение уровней IL-1β и IFN -γ после лечения антипсихотическими препаратами, отсюда исследователи пришли к выводу , что антипсихотические препараты проявляют противовоспалительное действие при шизофрении. Аналогичным образом, уровни IL-1β, IL-6 и TNFα в сыворотке пациентов, не получавших лекарств, с психозом первого эпизода были снижены после лечения рисперидоном.
Нейроэндокринные биомаркеры
Ось HPA важна для развития шизофрении, поскольку ось HPA и симпато-адреналовая медуллярная система модулируют ответ на стресс, который является одним из факторов, связанных с этиологией этого психического расстройства. Помимо стресса, воспаление также значительно влияет на ось HPA. Биомаркеры при шизофрении связаны с гормонами нейроэндокринной системы, а также с гормональными системами, регулирующими метаболическую систему. Аномалии и дисфункция оси HPA хорошо распознаются при шизофрении, представляя собой потенциальные биомаркеры, поскольку у пациентов с шизофренией обычно повышенные уровни базального кортизола по сравнению со значениями у здоровых субъектов. Эти результаты, показывающие либо отсутствие эффекта, либо небольшое или среднее повышение уровней утреннего кортизола у пациентов с шизофренией по сравнению с контролем, были подтверждены в последних мета-анализах. Эти противоречивые результаты могут быть объяснены наличием различных симптомов или разных фаз шизофрении. Помимо базальных уровней, у пациентов с шизофренией обычно наблюдается измененный ответ и на другие тесты , такие как тест подавления дексаметазона (DST) , тест CRH или тест DST / CRH. А именно, эти тесты оценивают отрицательную обратную связь оси HPA после введения гормона. Кроме того, аномалии HPA подтверждаются также данными, показывающими снижение уровня глюкокортикоидных рецепторов, связанное с измененным и сниженным механизмом отрицательной обратной связи системы оси HPA, и повышенную секрецию кортизола, часто связанную с уменьшением объема гиппокампа при шизофрении. Тем не менее, эти данные не часто согласуются, и результаты исследований показывают то гипер- , то гипофункцию HPA при шизофрении.
Добавить комментарий