Терапевтическая резистентность в психиатрии

1.

Как понимали "резистентность" Зигмунд Фрейд, сторонники инсулиношоковой, электросудорожной и фармакологичекой терапии психических расстройств?  

Когда симптомы болезни не реагирует, несмотря на казалось-бы адекватный курс лечения, ее обычно называют устойчивой или резистентной к лечению. Использование термина «резистентность к лечению» в психиатрии предшествовало открытию антипсихотиков, антидепрессантов и стабилизаторов настроения. Более века назад Фрейд использовал термин «резистентность» (сопротивление) для описания бессознательных психических реакций и поведения, проявляемых во время психоанализа, которые подавляли реакцию на терапию; выявление и устранение сопротивления в этом контексте считалось терапевтическим (Freud S et.al., 2020) . Этот термин также использовался в 30-х годах прошлого века, когда для лечения шизофрении применялась терапия инсулиновой комой, для описания сценария, при котором пациенты сохраняли сознание, несмотря на введение больших доз инсулина (Jones M., et.al., 1939). Первые сообщения о резистености к лечению антиписхотиками и антидепрессантами не ориентировались фрейдистскую концепцию "", а вместо этого фокусировались на неадекватной ( или ее отсутствии) реакции ( ответе) симптомов расстройства на лечение.  

Как сегодня понимает резистеность к терапии большинство психиатров? 

Сегодня большинство психиатров признают "резистентными" те случаи психических расстройств, в которых имеет место три компонента, это то, что был поставлен правильный диагноз, что было предоставлено адекватное лечение и что был неадекватный ответ. Как можно видеть, психиатры при внешней декларации значимости индивидуального подхода , вообще, забыли о нем при описании критериев "резистентности".

Можно ли считать такие термины, как "резистентность к терапии" и "отсутствие ответа на терапию" взаимозаменяемыми?  

 Неотъемлемой частью концепции "резистентности" к лечению является идея о том, что существует неадекватный ответ на лечение. Однако, на самом деле, критерии определения "неадекватного ответа на лечение" сильно различаются. Так, иногда, "неадекватный ответ на лечение" оописывается  в абсолютных терминах, при этом используются такие утверждения, как «отсутствие эффекта». Напротив, некоторые авторы рекомендуют делать оценку количественного изменения выраженности симптомов, используя шкалы их оценки и пороговые значения для определения ответа. Однако, неспособность объективно количественно оценить тяжесть симптомов увеличивает риск вариабельности такой оценки разными психиатрами, когда один врач может отличаться от другого на основе квалификации, субъективного мнения о том, что составляет ответ на лечение. Кроме того, часто используются аморфные термины, такие как «неадекватный» или «минимальный» ответ. Как мы видим, использование термина «отсутствия эффекта» в качестве критерия, слишком ограничено в большинстве клинических сценариев, особенно, учитывая множество вариации в процессе течения психическогго расстройства и ответа на плацебо, даже не принимая во внимание, какой уровень терапевтического ответа может быть адекватным (Guo X, et.al., 2020). Напротив, многие критерии фокусируются на определениях несоответствия минимальному порогу ответа, что допускает естественную вариацию и ответ на плацебо, но подразумевает, что ответ может быть, хотя и недостаточный. Неспособность достичь определенного терапевтического ответа, но достижение частичного ответа на лечение не эквивалентно отсутствию каких-либо изменений в симптомах вообще, особенно когда порог ответа высок, и приводит к различным определениям резистентности к лечению и включению в исследования очень разных пациентов (Howes O. et.al., 2022).

Что понимается под терминами "абсолютное отсутствие ответа" и "частичный ответ" на терапию? 

Несмотря на то, что определение ответа бинарным способом необходимо для руководства последующим ведением пациента (например, изменением приема лекарств), группировка пациентов с предположительно разными проявлениями (т. е. пациенты с абсолютным отсутствием ответа или с частичными ответом) может привести к неэффективному лечению, предлагаемому определенным пациентам. Частичный ответ на данное фармакологическое лечение может указывать на то, что препарат приносит некоторую пользу, но доза или продолжительность лечения могут быть недостаточными. Напротив, абсолютная невосприимчивость к лечению предполагает, что механизм действия препарата не имеет значения для этого пациента, и, таким образом, лечение препаратом с альтернативным механизмом действия может быть более подходящим. Потенциальным последствием объединения частично реагирующих и абсолютно не реагирующих пациентов вместе является то, что абсолютно не реагирующим может быть предложено лечение, которое неэффективно, а частично реагирующим необоснованно предложены более рискованные или экспериментальные методы лечения. 

2.

При каких психических и неврологических расстройствах расстройствах чаще всего встречатеся "резистентность"? 

Устойчивость к лечению в настоящее время отмечается при многих психических  расстройствах, включая шизофрению, большое депрессивное расстройство (рекуррентная депрессия), биполярное аффективное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство. Вероятно, к этим расстройствам также стоит отнести многие психические расстройства , связанные с нарушениями развития или дегенерации нервной системы, а также такие нейропсихиатрические расстройства , как синдром Туретта или эпилепсию. Несомненно среди расстройств личности таких случаев также достаточно много.   

Для каких психических расстройств отсутствуют критерии "терапевтической резистентности"? 

В литературе отсутствуют операционализированные определения резистентности к лечению для мании, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства и зависимости от веществ. Это удивительно, учитывая доказательства того, что отсутствие ответа на стандартную терапию является распространенной клинической проблемой при лечении этих расстройств. Вероятно, лечение некоторых из этих расстройств менее изучено, чем для таких состояний, как шизофрения и большая депрессия.

Почему критерии резистентности в психиатрии отличаются даже при одних и тех же диагнозах психического расстройства? 

Заметные различия в критериях "резистентности " наблюдаются в рамках одних и тех же психиатрических диагнозов, например, шизофрении или депрессии, особенно, в отношении того, как определяется адекватная фармакотерапия и как оценивается ответ на лечение. Например, количество попыток лечения, которые должен получить человек для констатации резистентности к лечению, для некоторых критериев обсессивно-компульсивного расстройства и депрессии либо не определено, либо непоследовательно, варьируясь от 2 до 3 различных препаратов, в частности,  для лечения депрессии. Некоторые авторы для шизофрении и депрессии рекомендуют использовать различные классы препаратов (например, обеспечение испытания антипсихотиков первого и второго поколения при некоторых критериях шизофрении), в то время как другие не делают этого указания.  Более того, целевая доза препарата часто не определена, несмотря на то, что для некоторых расстройств  хорошо описаны эквивалентные дозы, при которых ожидается клинический ответ (Leucht S, et.al., 2014). Таким образом, субтерапевтические дозы препаратов или параметры физиотерапии могут ошибочно считаться адекватными, что приводит к чрезмерному расширению понятия "резистентность" к лечению. Так, например, использование транскраниальной магнитной стимуляции в качестве терапевтического варианта лечения депрессии, непонятна ее роль в контексте резистентности к лечению, а также, следует ли ее использовать в качестве монотерапии или дополнительной терапии и какое положение она вообще занимает в алгоритме лечения резистентных симптомов. Для обсессивно-компульсивного  расстройства или расстройств личности определения вариантов лечения также непоследовательны в отношении того, следует ли включать психотерапию в качестве лечения таких расстройств наряду с фармакотерапией. Для некоторых критериев "резистности" рекомендуемая продолжительность лечения либо не определена, либо варьируется в широком диапазоне (от 2 до 12 недель). Если терапия проводится в форме инъекций длительного ( пролонгированного ) действия, нередко необходимы месяцы, чтобы достичь устойчивого психического состояния, поэтому существует риск того, что более короткие срокинаблюдения за пациентом и действиями определенных лекарств могут быть неадекватными (Brissos S, et.al.. 2014).

Стоит ли включать в определение "резистентности к терапии" трудности в достижении адекватного функционирования пациента? 

 Важным аспектом терапии психических расстройств является достижения адекватного функционирования пациента. В связи с этим возникает вопрос?  Необходимо ли функциональное воздействие в дополнение к сохраняющимся симптомам расстройства, затрудняющим полноценную реабилитацию пациента. На самом деле, только один критерий требует количественной оценки функционирования для определения ответа на лечение (Howes O., et.al., 2017).

Как выявить и оценить "терапевтическую резистентность" в психиатрии? 

Для клинической оценке "резистентности к терапии" необходимо определить продолжительность и выраженность симптомов, сопутствующий патологический стресс и уровень функционирования с использованием проверенных клинических рейтинговых шкал, что облегчает объективную и точную продольную оценку ответа на лечение. Врачу важно собрать полную историю приема лекарств "лекарственный анамнез", чтобы убедиться, что предыдущее лечение было адекватным, с документированием дозы и продолжительности, а также связанного с ними ответа. 

Почему необходимо при оценке степени "резистентности к терапии" контролировать концентрацию препарата в крови пациента? 

Основным компонентом концепции резистентности к лечению является то, что пациент аккуратно принимает назначенное лекарство. Несмотря на это, известно, что оценка приверженности лечению редко включается в качестве критерия его резистентности, и только одно руководство рекомендует проверять уровни препаратов в плазме для оценки соблюдения режима терапии.  

Какой процент больных шизофренией и рекуррентным депрессивным расстройством не соблюдает режим терапии?

Более трети пациентов с шизофренией, идентифицированных как «резистентные к лечению», имеют признаки плохой приверженности (McCutcheon R, et.al., 2015), последняя отмечается и у 10–60% пациентов с депрессией (Lingam R, Scott J. et.al., 2002).  Неприверженность является одним из факторов "псевдорезистентности". 

3.

Какие причины "терапевтической резистентности";

Первая причина "терапевтической резистентности, с точки зрения нейробиологии заключается в том, что резистентная к лечению форма данного расстройства, имеет ту же базовую нейробиологию, что и реагирующее на лечение заболевание, но механизмы патогенеза более серьезны, так что стандартное лечение оказывается недостаточным. Это частично подтверждается доказательствами того, что резистентные симптомы депрессии и шизофрении могут улучшаться при более высоких дозах лечения у некоторых пациентов. Кроме того, "вторичная резистентность" к лечению может быть следствием либо прогрессирующих нейробиологических изменений (патопластики), либо ятрогенных эффектов. Например, при шизофрении повышение уровня рецепторов дофамина D2/3 при лечении может означать, что заданная доза антипсихотика больше недостаточна для адекватного блокирования дофаминергической нейротрансмиссии, что приводит к появлению устойчивых симптомов и необходимости более высоких доз (Potkin S., et.al. 2020). Исследования с использованием протонной магнитно-резонансной спектроскопии показали, что уровни глутаматергических метаболитов особенно повышены в передней поясной коре при терапевтически резистентной шизофрении по сравнению с уровнями у пациентов, которые реагируют на лечение антипсихотикамии здоровых лиц, а генетические и посмертные исследования также указывают на глутаматергические пути при этих случаях шизофрении (Potkin ., et.al. 2020). 

К чему приводит отсутствие ясности в определениях термина "резистентность к терапии" при интерпретации результатов клинических испытаний разных препаратов? 

Непоследовательность и отсутствие ясности в определениях резистентности к лечению также имеет последствия для интерпретации результатов клинических испытаний, поскольку характеристики пациентов в одной исследуемой популяции могут заметно отличаться от характеристик в другой. Непоследовательность в определениях резистентности к лечению между исследованиями может быть причиной неожиданных результатов метаанализов, изучающих эффективность фармакологического лечения при резистентных к лечению психических расстройствах (Mizuno Y, et.al. 2020). 

Что понимается под термином "псевдорезистентность"? 

"Псевдорезистентность" описывает обстоятельства, при которых состояние пациента не поддается лечению, но критерии резистентности к лечению не были выполнены; например, потому что диагноз был неверным или воздействие лечения было недостаточным. Однако, известна, "диагностическая нестабильность", особенно на ранних стадиях заболевания. Например, биполярное аффективное расстройство может изначально проявляться в виде большого депрессивного эпизода и лечиться как униполярная депрессия. Если у такого пациента плохой результат из-за возникшего при лечении смешанного состояния или ухудшения выбранных для оценки симптомов (например, бессонницы или возбуждения), можно считать, что у пациента депрессия, резистентная к лечению, хотя на самом деле было выбрано неправильное лечение. Этот сценарий подчеркивает необходимость обеспечения тщательного сбора анамнеза и оценки пациентов и предостерегает от поспешного вывода о резистентности к лечению. Другой распространенной причиной "псевдорезистентности" является неадекватное терапевтическое испытание лечения. Психотропные препараты должны преодолеть гематоэнцефалический барьер и связаться со своей целью в мозге, однако, большое количество факторов может препятствовать этому.  К ним относятся: несоответствие лечению, плохое всасывание пероральных препаратов на уровне эндотелия кишечника, быстрый метаболизм лекарств печенью может снизить уровень некоторых антипсихотиков в плазме (уровни и/или эффективность антипсихотиков как первого, так и второго поколения снижаются из-за некоторых полиморфизмов CYP1A2, 2D6 и 3A4). Неправильное мочетание лекарств  также способствует появлению псевдорезистетности, например, препараты, которые действуют как индукторы CYP450 (ламотриджин и карбамазепин) или курение, которое снижает уровень антипсихотиков  в плазме, метаболизирующихся через CYP1A2 , например, оланзапин, клозапин. Известным фактором "псевдорезистетности" является плохая проницаемость гематоэнцефалического барьера. Некоторые методы лечения также могут быть связаны с колоколообразной кривой доза-реакция, где увеличение дозы приводит к повышению эффективности только до определенной точки, после чего дальнейшее увеличение дозы приводит к снижению эффективности; в этом сценарии высокие дозы лечения могут быть ответственны за "псевдорезистентность" (Terao T., et.al., 2020). Кроме того, мужской пол предсказывает более низкие уровни некоторых антипсихотиков в плазме. Среди факторов "псевдорезистентности" можно отметить и генетические, так , полиморфизмы транспортера P-гликопротеина ( в клетках кишечника) влияют на эффект антипсихотиков (Nikisch G, et.al., 2011).

Что понимается под терминами "первичная" и "вторичная" резистентность к лечению? 

Исследования показывают, что траектории "резистентности к лечению" различаются. Так, у некоторых пациентов болезнь показывает неадекватный ответ на лечение с самого начала, в то время как у других она изначально показывает хороший ответ на лечение, но со временем он снижается. Эти траектории были соответственно названы "первичной" и "вторичной" резистентностью к лечению (эта терминология подвергалась критике как подразумевающая разные механизмы, которые неизвестны). В качестве альтернативы могут использоваться описательные термины «раннее начало» и «позднее начало» резистентности к лечению. Несмотря на обсуждения терминологии, это различие потенциально важно для исследований и клинической практики, поскольку неясно, будет ли лечение одинаково эффективным в этих группах.  Кроме того, часть терапевтического эффекта происходит из неспецифических эффектов, которые могут быть более выражены на ранних стадиях течения психического расстройства.

Каким образом можно вылечить трудного больного с "резистентной" к терапии симптоматикой психического расстройства?

Для эффективного лечения резистентной болезни необходима качественная и точная диагностика, направленная на поиск причин и механизмов развития резистентности,  комплексное биопсихоциальное и системное, терапия сопутствующих психических расстройств, соматических и неврологических заболеваний, а также, что, особенно, важно, персонализированный ( индивидуальный) подход к конкретному случаю пациента. Во всех случаях не стоит ограничиваться только фармакологическим лечением и психотерапией, также необходимо включать в процесс лечения физиотерапию, адьювантную ( дополнительную) терапию и ее альтернативные варианты. Иными словами, в настоящее время признано, что подход «один размер подходит всем» достиг пределов своей эффективности. На сегодняшний день только одно лечение - клозапин, является лицензированной монотерапией для резистентности к лечению в психиатрии, причем,  специально для шизофрении. Стратегии фармакотерапии резистентности к лечению можно разделить на две группы: монотерапия и вспомогательные стратегии. Как отмечалось выше, на сегодняшний день единственным препаратом, который был лицензирован в качестве монотерапии для лечения резистентного состояния в психиатрии, является клозапин. Если говорить о дополнительных стратегиях, то примером может быть эскетамин, который  в сочетании с терапией антидепрессантами недавно получил одобрение как в США, так и в Европе.  Эскетамин блокирует канал рецептора NMDA, и есть доказательства того, что он вызывает пластические изменения в синапсах глутамата для улучшения связности, а также может влиять на другие нейротрансмиттеры (Kokkinou M, et.al., 2018). Что касается других методо влечения , есть исследования, изучающие транскраниальную магнитную стимуляцию при шизофрении, стимуляцию блуждающего нерва при депрессии, глубокую стимуляцию мозга при большом депрессивном расстройстве и обсессивно-компульсивном расстройстве, а также радиохирургические (гамма-капсулотомия) методы терапии при обсессивно-компульсивном расстройстве. Представляет интерес использование блокатор рецепторов ангиотензина II для преодоления резистентности к терапии  при шизофрении. 

Выводы 

В настоящее время критерии "резистентности" к терапии для большинства психических расстройств четко не определены и ограничены только фармакотерапией

Нельзя считать взаимозаменяемыми такие термины, как "резистентность к терапии" и "отсутствие ответа на терапию"

"Псевдорезистентность" описывает обстоятельства, при которых состояние пациента не поддается лечению, но критерии резистентности к лечению не были выполнены

Для констатации "резистентности к терапии" следует учитывать соблюдение ее режима пациентами и концентрацию препаратов в крови

Для преодоления резистентности к терапии психического расстройства обязателен индивидуальный и комплексный подход к конкретному случаю пациента с учетом параллельного лечения сопутствующих заболеваний, особенностей личности больного  и его семьи. 

Литература 

Brissos S, Veguilla MR, Taylor D, Balanza-Martinez V. The role of long-acting injectable antipsychotics in schizophrenia: a critical appraisal. Ther Adv Psychopharmacol. 2014;4:198–219э

Freud S. A General Introduction to Psychoanalysis (Williams & Wilkins, 1920).

Guo X, McCutcheon RA, Pillinger T, Mizuno Y, Natesan S, Brown K, et al. The magnitude and heterogeneity of antidepressant response in depression: a meta-analysis of over 45,000 patients. J Affect Disord. 2020;276:991–1000.

Howes OD, McCutcheon R, Agid O, de Bartolomeis A, van Beveren NJM, Birnbaum ML, et al. Treatment-resistant schizophrenia: treatment response and resistance in psychosis (TRRIP) working group consensus guidelines on diagnosis and terminology. Am J Psychiatry. 2017;174:216–29.

Howes O. et.al. Treatment resistance in psychiatry: state of the art and new directions. Mol Psychiatry. 2022; 27(1): 58–72. 

Jones MS. Coma resistance and adrenalæmia in the insulin treatment of schizophrenia: (Section of Psychiatry) Proc R Soc Med. 1939;32:958–68.

Kokkinou M, Ashok AH, Howes OD. The effects of ketamine on dopaminergic function: meta-analysis and review of the implications for neuropsychiatric disorders. Mol Psychiatry. 2018;23:59–69.

Leucht S, Samara M, Heres S, Patel MX, Woods SW, Davis JM. Dose equivalents for second-generation antipsychotics: the minimum effective dose method. Schizophr. Bull. 2014;40:314–26.

Lingam R, Scott J. Treatment non-adherence in affective disorders. Acta Psychiatr Scand. 2002;105:164–72

McCutcheon R, Beck K, Bloomfield MAP, Marques TR, Rogdaki M, Howes OD. Treatment resistant or resistant to treatment? Antipsychotic plasma levels in patients with poorly controlled psychotic symptoms. J Psychopharmacol. 2015;29:892–7

Mizuno Y, McCutcheon RA, Brugger SP, Howes OD. Heterogeneity and efficacy of antipsychotic treatment for schizophrenia with or without treatment resistance: a meta-analysis. Neuropsychopharmacology. 2020;45:622–31

Nikisch G, Baumann P, Oneda B, Kiessling B, Weisser H, Mathe AA, et al. Cytochrome P450 and ABCB1 genetics: association with quetiapine and norquetiapine plasma and cerebrospinal fluid concentrations and with clinical response in patients suffering from schizophrenia. A pilot study. J Psychopharmacol. 2011;25:896–907.

Potkin SG, Kane JM, Correll CU, Lindenmayer JP, Agid O, Marder SR, et al. The neurobiology of treatment-resistant schizophrenia: paths to antipsychotic resistance and a roadmap for future research. NPJ Schizophr. 2020;6:1.

Potkin SG, Kane JM, Correll CU, Lindenmayer JP, Agid O, Marder SR, et al. The neurobiology of treatment-resistant schizophrenia: paths to antipsychotic resistance and a roadmap for future research. Focus. 2020;18:456–65.

Terao T, Ishii N, Hirakawa H, Aoshima E. Is the bell-shaped dose-response curve of the selective serotonin reuptake inhibitor due to 5-HT1A auto-receptors? Med Hypotheses. 2020;140:109681.