"Терапевтическое окно" и фармакологическая генетика как атрибуты персонализованного лечения больного c психическим расстройством

1.

Почему персонализированная терапия более эффективна , чем лечение методом проб и ошибок, будь то выбор препарата или его дозе?

Как в стационаре, так и в амбулаторном центре мы уделяем особое внимание эффективности и безопасности терапии психофармакологическими средствами, считая их атрибутами точной и персонализированной терапии. Усилия по преодолению резистетности к препаратам в основном включают использование комбинаций лекарств, включая применение нескольких психотропных препаратов, использование сенсибилизаторов лекарств, которые являются химическими агентами, усиливающими фармакокинетику. Психотропные препараты часто имеют побочные эффекты, при этом дозировка препарата положительно связана с увеличением нецелевых (токсических) взаимодействий. Несмотря на эту ситуацию, психотропные препараты с преимуществами, которые перевешивают известные риски, иногда с осторожностью, получают одобрение. Так в США управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) не предписало никаких конкретных критериев для оценки эффективности и безопасности препаратов. Вместо этого обычно проводится оценка конкретного случая для каждого применения препарата с помощью принципа «польза-риск» (BRF). 

Что понимается под терминами "терапевтический лекарственным мониторинг" и "концентрация активного фрагмента"? 

Терапевтический лекарственный мониторинг обеспечивает надежный метод индивидуального титрования дозы и тщательного мониторинга и настоятельно рекомендуется руководствами для пациентами , получающих лечение  психотропными препаратми (Hiemke C., et al. 2018 ; Schoretsanitis G., et al. 2020). Рекомендуют определять сывороточные концентрации психотропного препарата  и его активного метаболита ( например, для рисперидона - 9-OH-RIS) и сумму обоих, которая  иногда называется "концентрацией активного фрагмента" (Taurines R., et.al., 2022). 

2.

Что понимается под термином "терапевтическое окно" ,  "терапевтический индекс" или "терапевтическое отношение" и почему в процесс терапия психотропным препаратом необходимо знать его  границы и время замера концентрации? 

Одним из важных методов оценки ээфективности психотропных препаратоа, который  используется уже на протяжении много лет, является метод определения концентрации психоторопных препаратов и их метаболитов в крови больного, позволяющий вести лечения в границах «терапевтического окна». В литературе, посвященной это йтеме, также можно встретить термин "терапевтический индекс". Терапевтический индекс, также известный как "терапевтическое соотношение", описывает диапазон доз лекарственных препаратов, которые показывают более высокую эффективность лекарственного лечения с не более чем приемлемыми побочными эффектами . Имея в значительной степени академическое происхождение, "терапевтический индекс" определяет летальные дозы лекарственных препаратов в моделях животных или токсичность в клинических исследованиях как терапевтический эффект.  В целом, "терапевтический индекс (TI) рассчитывается путем деления TD ₅₀ (токсическая доза) на ED ₅₀ (эффективная доза). TD ₅₀ — это доза целевого препарата, которая вызовет неприемлемые эффекты у 50% популяции и заменила этически неприемлемые измерения летальной дозы 50 (LD ₅₀ ) в моделях животных. ED ₅₀ представляет собой дозу целевого препарата, которая производит терапевтический эффект у 50% популяции. Установление вероятного TI может помочь снизить неудачу лечения за счет исключения неподходящих кандидатов на лекарственные препараты на более ранней стадии ( Muller P.Y., Milton M.N., 2012). Известно, что лекарственная устойчивость (DR) снижает эффективность лечения, а увеличение дозировки лекарств может ухудшить "терапевтический индекс" (TI).  Однако, следует иметь ввиду, что во -первых, оценка воздействия препарата на ткани человека обычно является сложной задачей, поэтому воздействие плазмы часто используется в качестве суррогата воздействия на ткани. Этот подход ограничен препаратами с адекватной проницаемостью мембраны. Тем не менее, он нечасто используется в качестве руководства для клинической терапии, в первую очередь из-за ограничений по стоимости и ресурсам, а также потому, что он может не всегда соответствовать эффективности препарата, особенно при учете межиндивидуальной изменчивости. В основном препараты оцениваются посредством прямого и простого мониторинга объективных конечных точек, субъективных конечных точек и побочных реакций, а не полагаясь на измерения TI. Во-третьих, применимость TI ограничена его неспособностью учитывать редкие, но серьезные токсичности, которые обнаруживаются только в больших популяциях и, следовательно, присутствуют только на поздних стадиях клинических испытаний, таких как снятый с производства препарат перголид для лечения болезни Паркинсона. Кроме того, если кривая количественной эффективности препарата не совпадает с его кривой дозировки-токсичности, значение TI может не полностью отражать безопасность препарата . Наконец, TI не учитывает лекарственные взаимодействия или синергические эффекты, которые могут быть актуальны в реальных клинических сценариях. В своей работе учитывая неоднозначность и сложность определения "терапевтического индекса" мы предпочитаем пользоваться, на мой взглдя, более простым термином "терапевтическое окно".  Если концентрация психотропного препарата опускается ниже границы "терапевтического окна", то ли в результате нерегулярного приема лекарственного средства, то ли из-за недостаточности его дозы и кратности приема мы можем предполагать, что препарат не оказывает терапевтического воздействия на пациента. Для каждого препарата можно определить срок его стабилизации в крови того или иного пациента и именно в этот день измерять как концентрацию самого препарата, так и его активного метаболита. Иными словами "терапевтические границы" ориентируют врача только после достижения определенного срока продолжительности терапии. 

Как зависят побочные эффекты психотропного препарата от его дозы?

Поскольку большинство побочных эффектов психотропного препарата  зависят от дозы , требуется поиск ее оптимальной величины с минимальной эффективностью, то есть лечение в "терапевтическом окне".Так, если концентрация препарата выше границы «терапевтического окна» мы полагаем, что побочные эффекты медикамента требуют снижения его дозы. Кроме того, с помощью некоторых иммунологических тестов мы можем косвенно оценить риск возниеновения побочных эффектов их появление в процессе терапии ( "висцеральный тест") , выбрать тот или иной класс препаратов и определить сроки отмены лекарства ("нейронный тест").  Особенно важно правильно подобрать оптимальную дозу у уязвимых к побочным эффектам групп пациентов: детей. , подростков, лиц пожилого и старческого возраста,  поскольку дозирование в этих возрастных групах  с одной сттороны затруднено из-за различий в фармакокинетике/фармакодинамике, зависящих от возраста и развития или большого количества лекарст, принимающих пациентами пожилого возраста (Egberts K., et al. 2011 ), а также об ограниченных данных, касающихся дозировки для показаний вне инструкции. В связи с этими проблемами соотношения пользы и риска важно тщательное наблюдение за клиническим статусом пациента и определение концентрации психотропного препарата и его активного метаболита в крови больного.

Какие факторы влияют на концентрацию антипсихотиков в крови больного с психическим расстройством? 

В большинстве случаев оценки концентрации антипсихотиков в крови исследователи не обнаружили существенного влияния пола, массы тела, индекса массы тела на концентрации в сыворотке, а также влияния возраста. Правда, в литературе наблюдалось влияние старости на концентрации рисперидона, при этом скорректированные по дозе концентрации были примерно в два раза выше в возрасте 80 лет по сравнению с возрастом 40 лет (Castberg I., et al. 2017 ). Были получены неоднородные результаты по половым различиям, поскольку некоторые исследования обнаружили более высокие концентрации в сыворотке у женщин, а некоторые - у мужчин. Другие исследования не обнаружили влияния пола, особенно когда выборка в основном состояла из мальчиков.  Различия в результатах по полу могут быть искажены влиянием возраста на почечный клиренс и созревание системы CYP, продолжительностью лечения антипсихотиками , а также сопутствующим приемом лекарств, ингибирующих CYP2D6, что не контролировалось в некоторых исследованиях. Более высокий почечный клиренс активного метаболита, например,  у несовершеннолетних также может быть причиной более низких соотношений метаболитов к основному ("родительскому") веществу (MPR) рисперидона, обнаруженных у детей/подростков по сравнению со взрослыми (Fekete S., et al. 2021 ).

3.

Почему современная фармакологическая генетика необходима для персонализированной терапии  пациента с психическим расстройством? 

На метаболизм препаратов влияют ферменты печени, активность которых генетически обусловлена. Здесь мы сближаемся с фармакогенетикой, поэтому в нашей клиники мы определяем активность этих ферментов и их изоформы. После абсорбции из гастроинтестинального тракта, лекарство поступает в печень через портальную систему. В печени метаболизм препаратов осуществляется с помощью таких процессов как оксидация, редукция, гидролиз и конъюгация. Эти процессы как бы отражают первую фазу метаболизма, естественно, что внутримышечное, внутривенное и чрезкожное введение фармакологических препаратов исключает эту фазу и объясняет тот факт, почему психотропные средства введенные перорально в своем большинстве действуют менее эффективно. Абсорбция препаратов в гастроинтестинальном тракте зависит от многих факторов, включая его кислотность, состояние слизистой стенки и особенности той пищи, которую принимал пациент. Цитохром Р450 играет особую важную роль в процессе оксидативного метаболизма. Сегодня в печени выделено около 20 его форм, принимающих участие в метаболизме психотропных средств, причем 6 из этих форм определяются в нашей клинике. Индивидуальные изоэнзимы печени метаболизируя одни препараты ингибируют метаболизм других лекарственных средств. Примерно у 75% наших пациентов метаболизм психотропных средств осуществляется с помощью достаточно полиморфной вследствие генетических особенностей CYP - системы, у 25% больных скорость метаболизма препарата меняется из-за активности CYP2D6 , 2C19, 2C9. В настоящее время мы работаем как с фармакогентической панелью  (гены цитохромоксидазы Р 450, рецепторы и транспортеры медиаторов), так и с полно геномным секвенированием (GWAS) , указывающим как на особенности метаболизма препарата ( интенсивный, замедленный и пр.) , на мишени терапии и возможные побочные эффекты. 

Каким методом можно оценить влияние того или иного психотропного препарата на определенные структуры мозга?

Позитронно-эмиссионная томография - это неинвазивный метод визуализации для измерения молекулы in vivo. Эта-визуализация может оценить препараты центральной нервной системы как целевое взаимодействие в мозге человека. Так,известно, что для антипсихотиков адекватная занятость дофаминовых рецепторов D2 ( своего рода аналог «терапевтического окна»), как сообщается, составляет от 65%-70% до 80% для достижения эффекта без экстрапирамидных симптомов. Для антидепрессантов клинический порог занятости транспортера  серотонина (5-HTT) составляет, как сообщается, 70%-80%, хотя связь между побочным эффектом и занятостью 5-HTT еще не установлена. Оценка занятости транспортера норадреналина (NET) для антидепрессантов продолжается, поскольку недавно были разработаны адекватные радиолиганды позитронно- эмиссионной томографии для этого транспортера. Сегодня измерение занятости мишени стало ключевым элементом для оценки целевого взаимодействия препаратов in vivo. Радиолиганды позитронно-эмиссионной томографии в большинстве случаев вводятся человеку внутривенно. Введенный радиолиганд распределяется в соответствии с его характеристиками, такими как проницаемость гематоэнцефалического барьера, сродство к целевой молекуле, метаболизм и нагрузка от тела. Позитрон испускается положительным бета-распадом и преобразуется в два гамма-излучения путем аннигиляции с электроном. Эти гамма-излучения измеряются вне тела с помощью аппарата позитронно-эмиссионной томографии Следовательно, степень целевой молекулы каждого радиолиганда можно оценить количественно. Например, (¹⁸ F-фтордезоксиглюкоза), которая может измерять метаболизм глюкозы, накапливается в тканях с высоким потреблением глюкозы, таких как опухоль и воспаление, и производит там большое количество гамма-излучения. Забор артериальной крови и анализ метаболитов в образцах плазмы также проводятся параллельно. Анализы компартментной модели, такие как модель с 1 тканевым компартментом (1TCM) и модель с 2 тканевыми компартментами (2TCM), часто применяются для исследования того, может ли модель описывать динамические данные позитронно -эмиссионной томографии. .

Выводы

Терапевтический лекарственный мониторинг с помощью определения концентрации препаратвв крови и его активного метаболита обеспечивает индивидуальное титрование дозы в границах "терапевтического окна" и необходим  для пациентов, получающих лечение психотропными препаратами

"Терапевтический индекс" ("терапевтическое соотношение"), описывает диапазон доз лекарственных препаратов, которые показывают более высокую эффективность лекарственного лечения с не более чем приемлемыми побочными эффектами .

Качественная фармакологическая генетика является атрибутом персонализированной терапии психотропными препаратами и должна проводится на основе исследования полного генома, указывающего как на особенности метаболизма препарата ( интенсивный, замедленный и пр.) , выделение мишеней терапии и прогнозирования ее возможных побочных эффектов. 

Литература

Castberg, I., Westin, A. A., Skogvoll, E., & Spigset, O. (2017). Effects of age and gender on the serum levels of clozapine, olanzapine, risperidone, and quetiapine. Acta Psychiatrica Scandinavica, 136(5), 455-464.

Egberts KM, Mehler-Wex C, Gerlach M. Therapeutic drug monitoring in child and adolescent psychiatry. Pharmacopsychiatry. 2011;44:249–253.

Fekete, S., Scherf-Clavel, M., Gerlach, M., Romanos, M., Kittel-Schneider, S., Unterecker, S., & Egberts, K. (2021). Dose-corrected serum concentrations and metabolite to parent compound ratios of venlafaxine and risperidone from childhood to old age. Pharmacopsychiatry, 54(03), 117-125.

Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et.al. Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017. Pharmacopsychiatry. 2018;51:9–62.

Muller P.Y., Milton M.N. The determination and interpretation of the therapeutic index in drug development. Nat. Rev. Drug Discov. 2012;11:751–761.

Schoretsanitis, G., Kane, J. M., Correll, C. U., Marder, S. R., Citrome, L., Newcomer, J. W., ... & Gründer, G. (2020). Blood levels to optimize antipsychotic treatment in clinical practice: a joint consensus statement of the American Society of Clinical Psychopharmacology and the Therapeutic Drug Monitoring Task Force of the Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. The journal of clinical psychiatry, 81(3), 3649.

Tamargo J., Le Heuzey J.Y., Mabo P. Narrow therapeutic index drugs: A clinical pharmacological consideration to flecainide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2015;71:549–567.

Taurines R., et.al. Therapeutic drug monitoring in children and adolescents with schizophrenia and other psychotic disorders using risperidone.  J Neural Transm (Vienna) 2022; 129(5-6): 689–701.