Полагают, что гетерогенность в ответе на лечение является прямым результатом существования разных вариантов этиопатогенеза депрессии. Всем известно, что стресс играет важную роль в патогенезе депрессии. Однако разные стрессоры вызывают и разные изменения в поведении больных , клинической картине депрессии и ее соматических последствий.
Сегодня выделяют, по крайней мере, две основные категории стрессора, «физический» и «психологический». Доказано, что характер гормональных реакций и экспрессия генов, связанных с пластичностью, в гиппокампе различаются в зависимости от физического и психосоциального стресса. Так, в частности, изменения концентраций внеклеточного цинка в гиппокампе ( гиппокамп считается основной структурой мозга, участвующей в патогенезе депрессии ) - сигнального фактора синаптической нейротрансмиссии, различаются между физическим и психологическим стрессом. Соответственно, разные стрессоры могут вызывать гетерогенные и даже диаметрально противоположные стрессовые реакции.
Исследователи выделяют следующие этиологические модели депрессии: "хронический непредсказуемый легкий стресс" (CUMS); "усвоенная беспомощность" ( "неизбежный шоковый стресс") (LH); "хронический ( повторный) стресс сдерживания" (CRS) и "социальное поражение" ( "стресс резидент - нарушитель" ) (SD).
Всего в моделях CUMS, LH, CRS и SD идентифицировано 30, 24, 19 и 25 дифференциальных метаболитов соответственно. Минимальное совпадение метаболических нарушений между этими моделями позволяет предположить, что молекулярные механизмы, лежащие в основе депрессии, вызванной различными типами стрессоров, значительно различаются между собой. Интересно отметить, что иерархическая кластеризация выявила два паттерна метаболических изменений, характерных для реакции на стресс кластера 1 (CUMS, LH) и кластера 2 (CRS, SD), которые представляют физический ( соматический) и психологический стресс, соответственно. Нарушенные биохимические пути в основном вовлечены в метаболизм сфингозина и сфингозин-1-фосфата, а четыре метаболита (молочная кислота, N- ацетил- 1- аспарагиновая кислота, фосфорилэтаноламин и фосфат) проявились в значительном «клеточном росте и пролиферации, развитии организма». Исследователи обнаружили, что молекулярные механизмы в значительной степени перекрываются в двух моделях депрессии в кластере 1, а также в двух моделях в кластере 2, но различаются между двумя типами кластеров. Кроме того, небольшой набор метаболитов, которые показывает диаметрально противоположные межкластерные направления изменения, дифференциально выражены во всех этиологических четырех моделях, что может свидетельствовать о том, что реакция на стресс кластера 1 и кластера 2 отличается активацией и дезактивацией окончательного общего биохимического пути к депрессия. Тем не менее, метаболический анализ показал, что функциональная сеть, связанная с воспалительным ответом, была значительно нарушена только в модели CUMS. Отметим, что ряд исследователей показал, что воспалительный ответ в головном мозге может влиять на молекулярные пути, которые влияют на нейромедиаторные системы, которые, в свою очередь, регулируют депрессивное и тревожное поведение ( напомним читателю моего Блога, что повышенное воспаление также наблюдается у пациентов с расстройствами тревожного спектра).
Известно, что хронический психосоциальный стресс мешает нейрогенезу гиппокампа и другим аспектам пластичности нейронов. Почти половина метаболитов (14/30) перекрывается между двумя моделями, что может отражать общую реакцию на психологический стресс и общие пути к депрессии. Наиболее интересно, что из этих перекрывающихся метаболитов нарушения в глутамате, молочной кислоте, мио- инозите и N- ацетил- 1- аспарагиновой кислоте отмечались у пациентов с депрессией, а антидепрессивный эффект 1-метилгидантоина был показан при моделировании депрессии у животных. Результаты исследований показали значительное изменение в сети, которая включала молочную кислоту, N- ацетил- 1-аспарагиновая кислота, фосфорилэтаноламин и фосфат. Молочная кислота является продуктом гликолиза. Митохондриальная дисфункция, приводящая к анаэробному гликолизу, отмечается при депрессии. Уровни N- ацетил- 1- аспарагиновой кислоты частично отражают митохондриальную дисфункцию , которая нарушает регуляцию нервного развития и синаптическую пластичность - возможный патогенез депрессии. Кроме того, фосфорилэтаноламин и фосфат в основном участвуют в метаболизме сфингозина, который был идентифицирован как наиболее значительно нарушенный биохимический путь среди набора метаболитов. Также хорошо известно, что фосфорилэтаноламин оказывает специфическое влияние на дисфункцию митохондрий при депрессии.
Биоинформационный анализ показал, что "физический стресс" в основном связан с метаболизмом липидов и глутамата, тогда как психологический стресс связан с передачей сигналов клетками, клеточной пролиферацией и развитием нервной системы, предполагая, это предполагает, что молекулярные изменения, вызванные физическим и психологическим стрессом различны. Девять общих метаболитов были противоположны в направлениях изменений между физической и психологической моделями, и эти метаболиты были связаны с клеточной пролиферацией и функциями нейроразвития, реакции на физический и психологический стресс было различными в активации и дезактивации окончательного общего патогенеза депрессии.
Фармакотерапия и психотерапия в "ручном режиме" часто используются психиатрами для лечения депрессивного расстройства, обычно, в виде монотерапии или несколько реже в комбинации, причем, как я неоднократно писал в своем Блоге мы часто забываем о физиотерапии и комплиментарной терапии психических расстройств, включая депрессию. Тем не менее, "ответ на лечение" значительно различается у разных больных депрессией: четыре последовательных этапа лечения в исследовании STAR * D привели к совокупной частоте ремиссии всего 67%, к тому же , большинство антидепрессантов, по-видимому, не дают явного эффекта у молодых пациентов. Если говорить о психотерапии , то межличностная терапия и когнитивно-поведенческая терапия должны рассматриваться как оптимальный вариант лечения депрессии.
Персонализированная медицина обещает «правильный препарат в определенное время для конкретного пациента». Этиологические факторы (например, физические и психологические стрессоры) могут быть использованы для прогнозирования основных молекулярных механизмов у того или иного пациента, страдающего депрессией и, следовательно, выбора наиболее эффективных методов лечения.
Добавить комментарий