Точная психиатрия

     Точная медицина, совпадающая с секвенированием генома человека и, как следствие, определением генетической архитектуры многих сложных заболеваний, стала новым игроком в сфере психиатрии. Сегодня исследователи и врачи пришли к согласию  в отношении того, что прецизионная медицина меняет парадигму клинической помощи с традиционного подхода, основанного на доказательствах (основанного на данных, собранных в больших популяциях пациентов), к глубокому знанию клинических (фенотипических) и биологических характеристик на индивидуальной основе ( персонализированная медицина). В целом точная психиатрия  «уделяет первоочередное внимание индивидуализации лечения и фокусирует внимание на уникальных характеристиках конкретного пациента".  Это явно соответствует традиционному, клинически ориентированному подходу, который исторически пронизывает медицину, когда врачи основывают свое лечение  на точном анализе признаков и симптомов, проявляемых каждым больным человеком. Однако, даже если психиатрия глубоко и давно проявила себя  в персонализированном подходе, переход к точной медицине, которая требует других источников информации, таких как нейровизуализация и / или биологические измерения ( параметры ) , все еще отстает по сравнению с другими областями медицины. 
    Обратимся к некоторым терминам прецизионной медицины: "чувствительность" - доля реальных положительных результатов, которые правильно идентифицированы как таковые,  "специфичность" -  доля реальных негативов, которые правильно идентифицированы как таковые. "Статистическая значимость"  выражает, является ли наблюдаемое различие скорее реальным, чем случайным явлением;  "клиническая значимость" выражает влияние и важность открытия для популяции пациентов. 

   Сравнительно не так давно в психиатрии были попытки внедрить подходы точной медицины. Одним из примеров был тест на подавление дексаметазона, который показал умеренную чувствительность (50–65%), но высокую специфичность (96%) в прогнозировании не только будущих эпизодов депрессии, но и ответа на лечение антидепрессантами. Однако наличие измененной функции оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) является признаком почти всех тяжелых психических расстройств, что ограничивает клиническую ценность этих результатов с точки зрения точной медицины. 

    Несмотря на то, что существует общий консенсус в отношении определения статистической значимости, клиническая значимость остается расплывчатым понятием, в значительной степени полагающимся на субъективные интерпретации и предположения, сделанные исследователями. Это затруднительное положение начало решаться с внедрением методов анализа данных, таких как машинное обучение, которые позволяют делать выводы даже при наличии нелинейных корреляций между независимыми переменными конкретного результата и относительно небольших размеров выборки. , используя контролируемые и неконтролируемые методы. 

   Действительно, машинное обучение занимается созданием и оценкой алгоритмов, которые облегчают распознавание, классификацию и прогнозирование образов, на основе моделей, полученных на основе существующих данных. При применении этого аналитического метода можно использовать два основных подхода: обучение с учителем и обучение без учителя. В то время как при обучении с учителем для классификации данных используется определенный набор атрибутов, обучение без учителя обнаруживает шаблоны сходства, существующие в наборах данных, что позволяет идентифицировать отдельные кластеры объектов. Хотя существуют проблемы, в том числе воспроизводимость, управление недостающими данными и переобучение, которые могут ослабить энтузиазм по поводу подходов к машинному обучению, они показали свою пользу при построении клинически значимых  моделей прогноза. Классификационные характеристики этих моделей обычно измеряются с использованием площади под кривой рабочих характеристик приемника (ROC-AUC), точности, чувствительности, специфичности, положительной прогностической ценности (PPV) и отрицательной прогностической ценности (NPV).

   Особое значение здесь имеет концепция клинической значимости. Это строго связано со статистической значимостью, но отчасти не зависит от нее. Действительно, статистически значимый результат может быть или не может быть клинически значимым. И наоборот, клиническая значимость связана именно с собственно воздействием и важностью для популяции пациентов. Результаты, имеющие клиническое значение, начинают применяться для рекомендаций по дозировке психотропных препаратов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), трициклические антидепрессанты (TCAs), атомоксетин и карбамазепин на основе генетической информации.  В частности, информация о генотипах CYP2D6 (атомоксетин) и / или CYP2C19 (SSRI и TCAs) - два гена, кодирующие ферменты, которые участвуют в метаболизме нескольких антидепрессантов, можно использовать для корректировки дозировки или выбора альтернативного лечения на основе рекомендаций Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики. В случае карбамазепина рекомендации, основанные на генотипах HLA, были сформулированы на основе большого количества доказательств, подтверждающих связь между конкретными аллелями и риском тяжелых побочных реакций на лекарства. 

   Было несколько попыток, частично успешных, реализовать модели прогнозирования конкретных результатов (например, ответа на лечение), основанных исключительно на клинических данных. Прогнозирование ответа на терапию литием является ярким примером значения точной психиатрии. У одной трети пациентов, получавших литий, наблюдается картина полного клинического ответа с отсутствием рецидивов настроения и, что важно, с возвращением к нормальному уровню функционирования, а также к хорошему качеству жизни. Количественный синтез данных указал на несколько клинических факторов в качестве возможных предикторов. Среди них наличие эпизодического клинического течения, отсутствие психотических симптомов, положительный семейный анамнез биполярного расстройства  и более поздний возраст начала психического расстройства. 

Ответ на литий 

     Надлежащие аналитические методы, такие как машинное обучение, могут сыграть важную роль в определении, даже при относительно небольших размерах выборки, точности прогностических моделей и их возможной клинической значимости. В этом контексте Kim et al использовали данные рандомизированного клинического исследования амбулаторных пациентов с BD типа I или II, которые получали дополнительное индивидуализированное лечение плюс литий или кветиапин. При анализе данных отклика лития авторы разделили всю выборку на обучающий набор и тестовый набор , обнаружив, что прогностическая точность модели составляла около 17%. Наиболее значимыми предикторами реакции на литий были наличие самоповреждающего поведения, синдрома дефицита внимания / гиперактивности, высокого уровня мании, социальной фобии / социального тревожного расстройства и риска суицида. Важно отметить, что даже с учетом значительной неоднородности между центрами, полностью эпизодическое клиническое течение было наиболее информативным признаком в модели прогнозирования литиевого ответа. Следует отметить, что попытки предсказать литиевый ответ были предприняты также с использованием данных нейровизуализации. 

Прогнозирование устойчивости к антидепрессантам 

   Другой набор результатов касается тестирования алгоритмов прогнозирования устойчивости к лечению антидепрессантами. Устойчивая к лечению депрессия - обычное клиническое явление, при этом около 30% пациентов с большим депрессивным расстройством не демонстрируют клинического улучшения. В частности, несколько переменных, таких как годы обучения, наличие рецидивов заболевания, наличие психоза, афроамериканская этническая принадлежность, наличие посттравматического стрессового расстройства и более высокий общий балл в быстром перечне депрессивных симптомов, увеличивали риск устойчивой депрессии. Несколько переменных, в том числе более тяжелая оценка депрессивной симптоматики из 16 пунктов,общий балл тяжести симптомов по оценке клинициста (QIDS-C 16 ) на 2 неделе, наличие тревожности / хронического состояния, как определено с помощью вопросов опросника психиатрической диагностики (PDSQ). более низкие уровни совокупных баллов физического здоровья (PCS), наличие симптомов со стороны нервной системы (вопросник PRIZE) и общий балл по шкале трудовой и социальной адаптации (WSAS) были связаны с повышенными шансами на устойчивость к лечению антидепрессантами. 

Кластеры больных шизофренией

   В работе Talpalaru и соавторов использовались различные классификаторы, логистическая регрессия, "случайный лес" ( random forest )  и машина опорных векторов (SVM) для выявления подгрупп пациентов с шизофренией на основе данных симптоматической и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Другие исследователи продемонстрировали способность дерева классификации и регрессии прогнозировать рецидив психоза в когорте из 315 пациентов, наблюдавшихся в течение 2 лет. Было обнаружено, что некоторые клинические характеристики, такие как выраженный  гнев и / или физическая агрессивность, количество госпитализаций в психиатрические клиники  на протяжении всей жизни, низкий уровень образования и выраженные  позитивные симптомы на исходном уровне, были лучшими предикторами рецидива психоза через 2 года. 

    Большинство исследований, посвященных оценке того, могут ли биологические переменные повысить точность моделей прогнозирования реакции на лечение психотропными препаратами, сосредоточены на антидепрессантах. Недавний метаанализ оценил предыдущие исследования с использованием разработанных машинным обучением моделей для прогнозирования терапевтических результатов при униполярной и биполярной депрессии.  Количественная оценка 20 исследований показала общую клинически значимую точность 0,82. Важно отметить, что модели с лучшими характеристиками были основаны на нескольких типах данных, включая нейровизуализацию, генетические и клинические предикторы. В частности, последние включали общую тяжесть симптомов аффективного расстройства , тревогу, ангедонию, общее функционирование и количество предыдущих эпизодов обострения аффективных расстройств. Кроме того, социально-демографические переменные, такие как статус занятости, уровень образования и доход домохозяйства, значительно повлияли на эффективность прогностических моделей.