Для пациента и его родственников
Какие симптомы токсичности клозапина?
Существует два основных класса побочных эффектов: (1) непредсказуемые, необычные и идиосинкразические, и (2) предсказуемые, распространенные и дозозависимые т.е., связанные с концентрацией в сыворотке. Токсичность клозапина и его метаболитов проявляется при высокой концентрации в плазме крови ( выше "терапевтического окна"). Симптомы токсичность этого препарата включают: сонливость, помрачение сознания ( делирий) , снижение артиериального давления ( гипотензия), повышенное слюноотделение ( гиперсаливация) угнетение дыхания ( респираторная депрессия) , кратковременные сокращение некоторых групп мышц ( подергивание) , судороги и кому (Le Blaye I., et.al., 1992). Токсичность клозапина может проявиться и в результате его фармакокинетики при сочетаннном применении с некоторыми медикаментами. Исследования аутопсии отметили, что даже в случаях небольших передозировок могут проявляться тяжелые симптомы и токсичность клозапина без четких диапазонов токсичности, связанной с дозой, описанных в современной литературе.
Какой побочный эффект клозапина требует особого внимания?
Риск идиосинкразического лекарственно-индуцированного агранулоцитоза значительно ограничивает использование клозапина, нейролептика с до сих пор непревзойденной эффективностью. Стот отметить, что у большинства пациентов, принимающих клозапин, имеет место раннее воспаление, предшествующее началу агранулоцитоза. Описание агранулоцитоза, вызванного клозапином, в 1975 году помешало его широкому использованию во всем мире ( Idänpään-Heikkilä J., et.al., 1975). В 2015 году требования к мониторингу количества лейкоцитов (WBC) были изменены, вернувшись к единой базе данных WBC и допустив более низкие уровни абсолютного числа нейтрофилов (ANC) для пациентов, начинающих лечение с доброкачественной этнической нейтропенией. В настоящее время агранулоцитоз, по-видимому, является хорошо управляемым риском
Какой уровень клозапина в сыворотке крови считается минимальным для его терапевтического эффекта?
Измерение уровня клозапина в сыворотке, называемое фармакологами терапевтическим лекарственным мониторингом, является обязательным для персонализированной а, поскольку для ответа на клозапин необходим минимальный уровеньего в сыворотке 350 нг/мл (Hiemke C, et.al.,, 2018).
Как лечить токсичность, вызванную приемом клозапина?
Порядок оказания помощи при токсичности , вызванной клозапином определяется выраженностью ее симптомов ( снижение дозы препарата, устранение препаратов метаболизм, которых связан с ферментами P450 (CYP1A2, но также CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). При ярко выраженной токсичности клозапина, проявляющейся делирием или судорогами, конечно, нельзя использовать препараты со спецификой метаболизма, отмеченной выше , например, карбамазепина, который также ,впрочем, как и клозапин может спровоцировать возникновение агранулоцитоза. При терапии клозапином необходимо контролировать концентрацию и его активных метаболитов в крови, креатинфоосфокиназу ( включая и мышцы сердца), конечно, регулярно делать общий анализ крови, биохимический анализ и электрокардиограмму.
Для врача
Какими особенностями фармакокинетики обусловлена токсичность клозапина?
Ингибирующее действие инфекций на CYP1A2 было впервые описано на примере теофиллина (Chang K., et.al., 1978) и 25 лет спустя воспроизведено у клозапина. В 1997 году два исследования, проигнорированные западными исследователями клозапина, заявили, что у китайцев более низкий метаболизм клозапина, чем у европеоидов. Затем, 20 лет спустя, хорошо контролируемое исследование с использованием кофеина продемонстрировало, что у жителей Восточной Азии более низкая активность CYP1A2. Сегодня ясно, что у всех азиатов более низкий метаболизм клозапина и им требуется половина его дозировки. Клозапин метаболизируется ( окисляется) семейством. энзимов печени цитохрома P450 (в основном CYP1A2, но также CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Поэтому пересечение с препаратами метаболизм которых также проходит через эти энзимы может быть достаточно опасным при терапии клозапином и его метаболитами. К этой группе препаратов можно отнести селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например, флувоксамин, являющийся ингибитором CYP1A2, то есть средством способным повысить уровень клозапина в сыворотке крови, спровоцировать его токсичность и и даже вызвать судороги. У большинства пациентов, принимающих клозапин лекарственно-индуцированный агранулоцитов отсутствует, что предположительно объясняется специфическими гаплотипами человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), рецепторами Т-клеток и другими неизвестными факторами.
Повышение какого биомаркера указывает на возможную связь клозапина с пневмонией?
Повышение уровня С-реактивного белка является хорошим маркером того, что цитокины высвобождаются, и что это может повысить уровень клозапина ( была отмечена связь клозапина с риском возникновения летальной пневмонии). Летальность пневмонии у пациентов, принимающих клозапин, объясняется тем, что клозапин может способствовать развитию пневмонии, а после развития пневмонии уже она может вызвать интоксикацию клозапином; поэтому сочетание пневмонии и интоксикации клозапином является высоколетальным.
Как часто на фоне терапии клозапином возникает миокардит?
Противоречие в отношении миокардита, вызванного клозапином, определяется двумя крайними позициями, впервые обозначенными D. Cohen et.al. в 2012 году. Австралийские эксперты считают, что при адекватном мониторинге миокардит, вызванный клозапином, присутствует у 3% пациентов, и те, кто не находит частоту 3% среди своих пациентов, игнорируют многие случаи (выявлено 6 случаев смерти, связанных с миокардитом, вызванным клозапином) (Ronaldson K., et.al., 2015). Позиция большинства экспертов по клозапину в континентальной Европе заключается в том, что миокардит, вызванный клозапином, встречается очень редко. Описана модель миокардита, вызванного клозапином (как реакция гиперчувствительности, похожая на ту, когда быстрое титрование ламотриджина вызывает синдром Стивенса-Джонсона) и способы его предотвращения (de Leon J.,et.al., 2020)
С какими патологическими состояниями следует дифференцировать токсичность клозапина?
Дифференциальный диагноз токсичности клозапина следует проводить с антихолинергической токсичностью, диабетическим кетоацидозом, гипергликемией, инфекцией ( вторичный агранулоцитоз), злокачественным нейролептическим синдромом,.
Для исследователя
Какие факторы влияют на клиренс клозапина и его активных метаболитов?
В терапевтических дозировках клозапин следует линейной кинетике (соотношение между дозой и концентрацией является линейным). Сегодня известно , какие переменные влияют на выведение клозапина из организма и, следовательно, на его дозировку. Наиболее важным метаболитом клозапина является норклозапин; клозапин-N-оксид является вторым по своей значимости. Норклозапин, клозапин-N-оксид и другие водорастворимые метаболиты затем выводятся почками. Клиренс клозапина измеряется по соотношению концентрации к дозе (C/D). Описаны важные фармакокинетические переменные для клиренса клозапина. Более высокие соотношения C/D клозапина, указывающие на более низкий клиренс, связаны с женщинами, некурящими , азиатами, генетически слабыми метаболизаторами, ингибиторами, ожирением, воспалением и, возможно, с почечной недостаточностью и беременностью. . Более низкие соотношения C/D клозапина указывают на отсутствие приверженности к терапии или более высокий клиренс, связанный с мужчинами, курильщиками, неазиатами и индукторами (Tracy T., et.al., 2005).
Какие препараты являются ингибиторами и индукторами CYP1A2?
Ингибиторами CYP1A2 являются циметидин, ципрофлоксацин, эритромицин, флувоксамин, грейпфруктиовый сок, норфлоксацин, флуроксацин; к индукторам CYP1A2 : карбамазепин, никотин , рифампин.
Почему агранулоцитозу, вызванному приемом клозапина предшествует реакция воспаления?
Клозапин активирует инфламмасомы, причем, биоактивация клозапина миелопероксидазой генерирует неоантигены. Однако, связь между этими ранними событиями остается неизвестной. Ингибитор миелопероксидазы PF-1355 ослабляет активность миелопероксидазы в макрофагах THP-1, дифференцированных форболмиристатацетатом (PMA), ослабляет вызванное клозапином высвобождение воспалительных медиаторов (например, IL-1 β, CXCL1 и C-реактивного белка) (Sernoskie S., et.al., 2023).
Литература
Chang K., et.al. Altered theophylline pharmacokinetics during acute respiratory viral illness. The Lancet, 1978. Elsevier
Chang W., et.al. Clozapine dosages and plasma drug concentrations. Journal of the Formosan Medical Association. Taiwan. Formos Med Assoc. 1997; 96 (8):599–605
Cohen D, et.al. J Clin Psychiatry. 2012 октябрь; 73 (10):1307–12
de Leon J.,et.al. A Rational Use of Clozapine Based on Adverse Drug Reactions, Pharmacokinetics, and Clinical Pharmacopsychology. Psychother Psychosom. 2020 14 : 1–15.
Hiemke C., et.al. Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in neuropsychopharmacology: update 2017. Pharmacopsychiatry, 2018. 51 (1-02:9–62.
Idänpään-Heikkilä J., et.al. Clozapine and agranulocytosis. The Lancet, 1975. 2 (7935):611
Le Blaye I., et.al..Acute overdosage with clozapine: a review of available clinical experience. Pharmacuut Med. 1992. 6. 169-178
Ronaldson K., et.al. Clozapine‐induced myocarditis, a widely overlooked adverse reaction. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2015. 132 (4):231–40
Sernoskie S., Jee A., Uetrecht J. The Role of Myeloperoxidase in Clozapine-Induced Inflammation: A Mechanistic Update for Idiosyncratic Drug-Induced Agranulocytosis. Int J Mol Sci. 2023 Jan; 24(2): 1243
Tracy T., et.al. Temporal changes in drug metabolism (CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A Activity) during pregnancy. Am J Obstet Gynecol. ; 192 (2:633–9.
Worm K., B Kringsholm B., Steentoft A. Clozapine cases with fatal, toxic or therapeutic concentrations. International journal of legal medicine, 1993. 106 :115–118.
Добавить комментарий