1.
Почему в последней четверти двадцатого века исследователи научных институтов стали отрываться в своей работе от клинической практики?
В первые 20 лет после второй мировой войны фундаментальные и клинические исследования были в значительной степени взаимосвязаны в научно - исследовательских институтах и университетах по всему миру. Биомедицинские исследования проводились в основном в лабораториях теми же учеными-медиками, которые также лечили и пациентов. Однако, в 70-х годах ХХ века эта модель потребовала изменений в связи с быстрым развитием методов молекулярной биологии. В этот период клинические и фундаментальные исследования стали разделять на две отдельные области исследований, в которых работали разные сотрудники. С тех пор большинство биомедицинских доклинических исследований (в настоящее время считающихся "трансляционными") были разработаны квалифицированными учеными- кандидатами и докторами наук, в то время как врачи, не имеющие или имеющие ограниченный доклинический опыт, стали проводить только клинические исследования.
Что понимается под термином "трансляционная медицина"?
Термин «трансляционный» был впервые процитирован в 1993 году, характеризуя ген BRCA1 и его применение для раннего выявления, и лечения рака молочной железы. Это определение цитировалось несколько раз до 2000 года, когда этот термин начал цитироваться в сотнях статей каждый год. Несмотря на то, что термин «трансляционный» имеет различные определения, все они направлены на лучшее понимание патогенеза болезней и разработку новых диагностических тестов с целью получения более эффективных методов лечения конкретных заболеваний. По сути, такая «трансляция» характеризует процесс получения выгоды для пациентов путем преобразования и адаптации научных открытий, полученных в результате доклинических исследований, в клиническую практику. Трансляционные исследования также относятся к тем мероприятиям, которые проводятся для преодоления разрыва между открытием лекарств в доклинических моделях и апробации лекарств у людей. Трансляционные исследования в медицине заполняют пробел между фундаментальными научными открытиями и клинической практикой, стремясь улучшить профилактику, диагностику, лечение болезней. Выясняя биологические механизмы, лежащие в основе психических расстройств, с помощью генетики, эпигенетики, метаболомики, и животных моделей, исследователи могут определить новые терапевтические цели и маркеры для персонализированных вмешательств.
Почему "персонализированная медицина" стала основной целью "трансляционной медицины"?
Персонализированное лечение стало основной целью трансляционных психиатрических исследований. Они включают идентификацию нейронных цепей (звеньев, контуров, схем), связанных с психическими расстройствами, и определение варианта лечения в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента. Препятствия на пути развития трансляционной психиатрии связаны с многочисленными научными, финансовыми, этическими и нормативными аспектами, а также отсутствием логистики "перевода" результатов исследований в клиническую практику. Трансляционные исследования в психиатрии напрямую связаны с концепцией персонализированной медицины, целью которой является определение более точного индивидуального лечения на основе биологической, психологической и социальной) информации. В последнее десятилетие прогресс в этой области напрямую связан с проверкой предполагаемых маркеров психических расстройств, которые могут иметь клиническое значение. В этой области представлен широкий спектр научных достижений с использованием инструментов и технологий, которые объединяют основную исследовательскую информацию с клинической практикой. Эти биологические маркеры нацелены на измерение физиологических и патологических процессов, а также на прогнозирование фармакологического ответа на конкретное лечение.
Что понимается под терминами "биомаркер" и "суррогатный биомаркер"?
В 1998 году Рабочая группа NIH по определению биологических маркеров определила "биомаркер" как «характеристику, которая объективно измеряется и оценивается как показатель нормальных биологических процессов, патологических процессов или фармакологических реакций на терапевтическое вмешательство». Сегодня "биомаркеры" являются основными ориентирами в открытии и разработке новых методов лечения, начиная от доклинических исследований и заканчивая клиническими испытаниями. Другим важным определением в трансляционной медицине является термин "суррогатный биомаркер", характеризуемый как «лабораторный или физический признак, который используется в терапевтических испытаниях в качестве замены значимой для клиники конечной точки, который является мерой того, как пациент чувствует, функционирует или выживает и который, как ожидается, способен предсказать эффект терапии». В то время как одни "суррогатные биомаркеры" заменяют клинические конечные точки, то другие "биомаркеры" только добавляются к клиническим конечным точкам.
Какую роль играют "биомаркеры" в клинической фармакологии?
"Биомаркеры" предназначены для доказательств, подтверждающих что определенные мишени имеют терапевтическое значение при расстройствах. Обнаружение, проверка и применение "биомаркеров" на всех этапах разработки лекарственного средства включают различные этапы. В поисках нового эффективного соединения и идентификации его целей (например, с помощью "биологических маркеров"), доклинические исследования сопровождаются клиническими исследованиями безопасности (фаза 1), а также эффективностью и переносимостью (фаза 2 и 3). Впоследствии, фаза 4 включает в себя исследования после одобрения и продажи препарата для изучения других показаний, а также оценки эффективности и безопасности в повседневной клинической практике. Тем не менее, исследования фазы 4 не дают соответствующих ответов в исследованиях трансляций и разработки лекарственных препаратов в психиатрических исследованиях.
Что понимается под термином "эндофенотипы"?
Гены уязвимости к психическим расстройствам не увеличивают напрямую риск развития расстройства и не связаны с отдельными психопатологическими симптомами и синдромами, но ассоциируются с "эндофенотипами" (промежуточными звеньями между генетическим фактором и клинической симптоматикой) психических расстройств. "Эндофенотипы" характеризуют характеризуют более стабильные фенотипы с четкой генетической связью (не включая симптомы, которые изменяются во времени). Таким образом, они включают выявление «нижестоящих» признаков или аспектов клинических фенотипов, а также «восходящих» последствий генетической уязвимости к конкретным психическим расстройствам. Примерами "эндофенотипов" могут быть вызванные потенциалы, нарушения движений глаз или результаты структурной визуализации мозга. Изучение "эндофенотипов». Изучение - одно из стратегических направлений трансляционных исследований и разработки лекарственных препаратов в психиатрии.
2.
Какая основная задача трансляционной психиатрии?
В последние годы передовая психиатрия направила свои усилия в сторону трансляционных исследований, которые пытаются закрыть разрыв между открытиями, сделанными в фундаментальной науке, и терапии психических расстройств. Область трансляционных исследований в психиатрии фокусируется на концепции "персонализированной медицины", которая стремится определить наиболее эффективное лечение для каждого человека на основе его клинических, генетических, геномных и экологических факторов.
В каких направлениях развиваются трансляционные исследования в психиатрии?
Трансляционные исследования психических расстройств на уровне генов, обмена веществ (аминокислот/белков, жиров, углеводов) клеток, нейронных цепей, мозга и когнитивной сферы/поведения большое значение.
Почему сложно совместить клиническую психофармакологию с трансляционной психиатрией?
Погоня за научно обоснованным терапевтическим решением может считаться ключевой целью трансляционных исследований в психиатрии. За последнее десятилетие, несмотря на некоторые достижения, только немногие коммерчески доступные препараты проникли в психиатрию с помощью трансляционных стратегий из-за различных барьеров. Например, отсутствие финансирования, высокие затраты, неадекватные выборки и конфликты интересов являются общими ограничениями. Кроме того, фрагментарная инфраструктура, нехватка квалифицированных исследователей, несовместимые базы данных и отсутствие технической поддержки являются важными барьерами, которые необходимо преодолеть для повышения эффективности трансляционных психиатрических исследований.
Какие модели облегчают трансляционные исследования в психиатрии?
В то же время, новые методы и дисциплины в трансляционной психиатрии увеличили число новых потенциальных терапевтических стратегий. Последние достижения в области геномики, протеомики, метаболомики и др. обеспечили успехи и перспективы в этой области. Предложенные модели подтверждают необходимость выявления нейронных цепей, связанных с психическими расстройствами, а также выявления их ранних признаков, связанных с повышенным риском заболевания, даже до начала когнитивных нарушений и изменения поведения. Эти модели направлены на адаптацию услуг на основе индивидуальных ответов, а также на содействие оптимизированному использованию эффективных психологических и социальных способов оказания помощи пациентам. Другими примерами инициатив в области трансляционной психиатрии является и отраслевое сотрудничество по созданию стандартизированных батарей для оценки воздействия лечения на когнитивные функции, такие как инициатива MATRICS при шизофрении.
Какие основные достижения трансляционной психиатрии?
В последнее время в трансляционной психиатрии существует тенденция определять группы риска, изучающие суррогатные популяции (например, родственников пациентов или пациентов с легкими формами расстройства). Такой подход дает возможность для небольших испытаний концепции новых лекарств на Фазе 1. Например, оценка суррогатных популяций в клинических испытаниях включает субъектов с шизотипической личностью вместо шизофрении. Другим достижением является использование фармакологических агентов для стимуляции состояний, которые имитируют некоторые признаки психоза у здоровых добровольцев (например, психоз с амфетамином, вызванный лекарственными препаратами). Шизотипическая личность имеет когнитивный дефицит и иногда ангедонию, которая также считается фактором риска развития психоза. Другой пример включает антагонисты нейрокинина NK1, которые продемонстрировали многообещающие тенденции в доклинических и начальных клинических исследованиях, но не были впоследствии воспроизведены в исследованиях фазы 3. Однако реализация этого подхода по-прежнему требует адаптации используемой в настоящее время схемы фазы 1 и может оказать существенное влияние на показатели успешности клинических исследований в психиатрии. В целом, эти подходы могут помочь ограничить ошибочные показания к лечению и / или в неправильных дозах, проверяя вероятность того, что лекарство будет эффективным у пациентов и представляет собой ценную модель психических расстройств в исследованиях фазы 1.
3.
В чем особенности современных доклинических исследований?
В последние десятилетия доклинических исследований в психиатрии стало значительно больше из-за явной недоступности мозга человека in vivo для биохимических и молекулярных исследований. Фундаментальные исследования, особенно модели на животных, помогают ограничить число потенциальных кандидатов в лекарства, которые могут оказаться неэффективными в испытаниях на людях. Модели на животных в психиатрических исследованиях используют биологический инструмент или модель болезни, включающую широкий спектр исследований поведения.
Почему модели исследований животными имеют ограниченную пользу в психиатрии?
Модели на животных имеют несколько ограничений. Например, сложно переводить более высокие когнитивные функции и сложные аффективные состояния (например, процесс переключения при биполярном расстройстве), которые отличают людей от животных. Кроме того, с появлением новейших методов исследований на людях, включая визуализацию мозга in vivo (например, позитронная томография, протонная спектроскопия), однако, модели животных постепенно конкурируют с новыми методами, способными непосредственно оценивать образцы человека.
Какие перспективы трансляционных исследований в психиатрии?
Разработка в психиатрии новых методов лечения и препаратов, в частности в среднем занимает около 20 лет. Трансляционные подходы в других областях биологические маркеры кажутся гораздо более развитыми, чем в психиатрии. Например, в онкологии биомаркеры четко связаны с течением, прогнозом и реакцией на лечение. Кроме того, во многих случаях они строго определяют терапевтическое решение. Психические расстройства характеризуются неоднородной симптоматикой, когнитивным функционированием и сопутствующими заболеваниями, которые также включают широкий спектр генетических и экологических факторов риска. Последние достижения в области методов и инструментов для трансляционных исследований в психиатрии вытекают из области генетики, метаболомики, визуализации мозга, психофармакологии, нейрофизиологии, патологии мозга, которые особенно акцентированы на структурно-функциональных связях лобных отделов коры - полосатого тела и лимбических структур и их функций. Несмотря продолжающиеся исследования трансмиттеров нервной системы разработку, другие терапевтические мишени, кроме моноаминов, в трансляционных психиатрических исследованиях отсутствуют. Исследования потенциальных новых лекарств, которые будут оказывать свое терапевтическое воздействие путем нацеливания на идентифицированные пути и цепи с использованием клеточной и молекулярной биологии, требуют дальнейшего изучения, включая использование генома человека и технологий с высокой пропускной способностью.
Какие новые можно выделить в "трансляционной психофармакологии"?
Новые цели трансляционной психиатрии, помимо моноаминов связаны с быстрым началом терапевтического действия и повышения эффективности терапии резистентных психических расстройств. Эти новые мишени включают антагонисты рецепторов CRF и глюкокортикоидов, антагонисты рецепторов вазопрессина, модуляторы глутамата, модуляторы опиоидных рецепторов, ингибиторы гистондеацетилазы и др. Важно отметить, что многие методы лечения, демонстрирующие эффективность при определенных психических расстройствах, впервые использованы в клиники для других показаний (например, противосудорожные препараты при биполярном расстройстве). Открытие лекарств в психиатрии в последнее время сфокусировано на механизмах, лежащих в основе клеточной уязвимости и устойчивости, направленной не только на моноамины. Эти новые трансляционные подходы в психиатрии могут стимулировать так называемую «рыболовную экспедицию». Вместо того, чтобы использовать классический подход, основанный на гипотезах, которые сосредотачиваются на экспериментах, генерирующих гипотезы, которые гораздо шире и иногда даже трудны для интерпретации. Тем не менее, в то же время, этот новый подход может обеспечить выявление новых терапевтических целей помимо традиционного подхода. Вопрос о том, будет ли такое расширение с использованием «рыболовной экспедиции», направленно на выявление неожиданных ключевых терапевтических целей, или ограничено с помощью исследований, основанных на гипотезах, остается спорным, поскольку, например, 80% из 25 000 генов человека оказывают некоторое влияние на мозг. Последние исследования предлагают такой объем потенциальных новых целей, что фармацевтическая промышленность и академические центры с трудом «переваривают» новые данные и пока не могут полностью «отсеять пшеницу от плевел
Добавить комментарий