Введение
По моим наблюдением , в ряде случаев количество тромбоцитов при депрессии меняется. Оно повышается при первом эпизоде депрессии, соматизированной депрессии и резистентной к лечению депрессии и следовательно , риск тромбоза здесь невысок , поскольку обычно PLT обратно коррелирует с MPV , а последний показатель характерен для активации тромбоцитов.
Однако, количество тромбоцитов снижается при повышении суицидального риска, при повышении уровня тревоги в рамках рекуррентного депрессивного расстройства ( тревожно- депрессивным состоянии в рамках большой депрессии) . Если обратить внимание на индексы тромбоцитов то, мы видим повышение тромбокрита ( PCT ) при первом эпизоде депрессии. Фиксируется уменьшение количества крупных тромбоцитов ( P-LCR) и активности тромбоцитов ( MPV) во время обострения депрессии в рамках рекуррентного депрессивного расстройства. MPV увеличивается при суицидальном риске. Стоит отметить, что ширина распределения тромбоцитов ( PDW ) повышена при биполярном аффективном расстройстве.
Если попытаться сделать вывод о диагностической и , в частности, прогностической роли тромбоцитов при депрессии, то можно сказать , что начало депрессии , ее тревожный и соматизированный хаврактер , резистентность к лечению, вероятно, также вследствии повышенного уровня тревоги и соматизации связано с уменьшением количества этих клеток крови. Риск суицида обычно повышен при крайне высоком уровне тревоги , но в этот момент фиксируется уменьшение количества тромбоцитов. Следовательно , соматизированная и устойчивая к лечению депрессия не всегда означает и высокий риск суицида.
Все вышесказанное обратило мое внимание на работы , посвященные тромбоцитам при депрессии, сравнение результатов исследований с моими наблюдениями , конечно, представляло для меня определенный интерес.
Наряду с их функцией в первичном гемостазе и тромбо-воспалении тромбоциты все чаще рассматриваются как связующее звено между психическими, иммунологическими и связанными с коагуляцией нарушениями. Тромбоциты все чаще рассматриваются как предполагаемый мост, связывающий психические, иммунологические и обусловленные с коагуляцией нарушения, наряду с их функцией в первичном гемостазе и тромбовоспалении. У пациентов со сложными неврологическими и нервно-психическими расстройствами, такими как шизофрения, болезни Паркинсона и Альцгеймера, уже несколько десятилетий назад было описано изменение функции тромбоцитов . С тех пор многочисленные исследования позволили лучше понять эти ранние наблюдения, расшифровав клеточное, молекулярное и функциональное сходство между тромбоцитами и нейронами и они заложили основу для использования тромбоцитов в качестве рабочей модели для изучения ряда неврологических заболеваний. Тромбоциты не только отражают нейроны в нескольких аспектах, но и вносят непосредственный вклад в патогенез психических расстройств , влияющих на них несколькими способами.
В этой заметки мы сосредоточимся на связи между тромбоцитами и патогенезом рекуррентного депрессивного расстройств или по американской версии большого депрессивного расстройства (MDD) - одного из ведущих причин инвалидности и бремени болезней во всем мире. Это расстройство проявляется в виде стойкого плохого настроения с сопутствующими изменениями в поведении, когнитивной сфере , сне и аппетите, нарушением социального и профессионального функционирования, повышенным риском самоубийства. Рекуррентная депрессия также связана с повышенной смертностью из-за нескольких сопутствующих заболеваний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, депрессия часто сочетается со многими другими патологическими состояниями, включая нейродегенеративные, нейропсихиатрические и нарушения развития нервной системы.
Сходство тромбоцитов и нейронов
Несмотря на различное эмбриональное происхождение , тромбоциты и нейроны имеют несколько общих характеристик. Тромбоциты имитируют стабильную синаптическую структуру между нейронами, т.е. там, где они взаимодействуют друг с другом. С нейронами они имеют общий сложный молекулярный механизм, который регулирует транспортировку гранул , контролируя кальций-зависимую реакцию высвобождения хранимых агонистов после активационной стимуляции в тромбоцитах и высвобождения нейротрансмиттера после потенциала действия в нейронах. И нейроны , и тромбоциты имеют сходные по содержанию секреторные везикулы, в которых хранятся такие молекулы, как серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-НТ), дофамин, адреналин, глутамат, гамма-аминомасляная кислота (GABA), кальций, аденозин-5'-дифосфат (АДФ) и аденозин-5'-трифосфат (АТФ). Тромбоциты и нейроны также имеют ряд общих белков, которые включают транспортеры и рецепторы серотонина , а также некоторые маркеры, изначально известные как специфичные для нейронов, такие как рилин, белок-предшественник амилоида (APP) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF).
Несколько исследований выявили связь (эпи)генетической изменчивости генов, кодирующих некоторые из ключевых игроков в этиологии депрессии, как с расстройствами настроения, так и с тромбовоспалительными состояниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания. Эти исследования были вдохновлены функциональной ролью белков, общих для нейронов и тромбоцитов. Во многих случаях эти гены кодируют общие белки между нейронами и тромбоцитами, включая серотонинергический путь, каннабиноидный рецептор 1 и BDNF. Последний , вероятно, является наиболее изученным из них, так как один из его специфических вариантов (Val66Met, G to A, rs6265) свидетельствует о влиянии на предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям, связанным с депрессией. Хотя (эпи)генетические исследования, идентифицирующие новые гены с плейотропными эффектами как на тромбоциты, так и на нейроны в контексте депрессии, отсутствуют, появляется все больше функциональных доказательств, связывающих некоторые из этих белков как с депрессией, так и с тромбо-воспалением.
Серотонин
Обнаруженный в 1935 году итальянским фармакологом Витторио Эрспамером серотонин (5-HT) представляет собой моноаминовый нейротрансмиттер, участвующий в многочисленных нейропсихиатрических расстройствах и нейропсихологических процессах, включая патогенез рекуррентного депрессивного расстройства ( большогог депрессивного расстройства). В связи с ролью серотонина в тромбоцитах родилась идея использовать тромбоциты в качестве экспериментальной модели для нейронов , что связано с наблюдением за его специфическим поглощением тромбоцитами, механизмами его высвобождения и фармакологической регуляцией у животных. Несколько исследований впоследствии подтвердили, что тромбоциты являются адекватной моделью хранения и высвобождения серотонина из серотонинергических нейронов как при физиологических, так и при патологических состояниях. Тромбоциты являются основным резервуаром серотонина в кровотоке , напоминающим его везикулярное хранилище в нейронах. Серотонин забирается из циркулирующей крови через транспортер серотонина (SERT или SLC6A4) . Кроме того, серотонин хранится в плотных гранулах посредством везикулярного трансмиттера моноаминов 2 (VMAT2 или SLC18A2), откуда он может высвобождаться после стимуляции тромбоцитов для участия в активации тромбоцитов и острых воспалительных реакциях. Тромбоциты экспрессируют рецепторы серотонина 2А (5-НТ2А) и 3А (5-НТ3А): связывание тромбоцитами серотонина активирует PLCβ, что приводит к высвобождению внутриклеточного Са 2+ , что стабилизирует активацию тромбоцитов. Таким образом, аутокринная передача сигналов серотонина способствует активации тромбоцитарного интегрина αIIb/β3 и увеличению поверхностной экспрессии P-селектина.
Было обнаружено важное сходство между характеристиками рецептора 5-HT2A или структурой SERT в коре головного мозга и тромбоцитах. Эти сходства привели к нескольким исследованиям тромбоцитов у пациентов с депрессией с другими сопутствующими заболеваниями или без них, в основном с акцентом на метаболизм серотонина. У пациентов с депрессией наблюдалась повышающая регуляция рецептора 5-HT, снижение связывания транспортера серотонина и снижение скорости поглощения 5-HT. Повышенная плотность рецептора 5-HT2A была обнаружена в тромбоцитах депрессивных жертв самоубийств. У пациентов с депрессией SERT показал уменьшение количества сайтов связывания серотонина и снижение максимальной скорости SERT тромбоцитов. Было обнаружено, что транспорт серотонина SERT усиливается у пациентов с депрессией и был идентифицирован как основная фармакологическая мишень селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые предотвращают поглощение серотонина тромбоцитами . Совсем недавно модуляция врожденного и адаптивного иммунитета серотонином тромбоцитов была вовлечена в регуляцию воспаления . Последнее также подтверждается доказательствами того, что рецепторы 5-HT экспрессируются на многочисленных воспалительных клетках, помимо тромбоцитов. 5-HT тромбоцитов способен регулировать экспрессию как P-, так и E-селектина на мышиных эндотелиальных клетках, тем самым влияя на важные воспалительные процессы, такие как свертывание крови и адгезия нейтрофилов.
Мозговый нейротрофический фактор
BDNF является секреторным белком, регулирующим развитие и функцию нервных цепей. Он экспрессируется как в центральной, так и в периферической нервной системе. Несмотря на то, что они также экспрессируются в ряде периферических тканей и типов клеток, тромбоциты являются основным источником и клетками-хранилищами периферического BDNF, составляя 90% общего количества BDNF в крови. В соответствии с этими данными количество тромбоцитов (PLT), по-видимому, является фактором, наиболее связанным с концентрацией BDNF в сыворотке. BDNF экспрессируется и хранится в α-гранулах мегакариоцитов человека вместе с тромбоцитарным фактором 4 (PF4) и высвобождается тромбоцитами в месте повреждения во время агрегации тромбоцитов , воздействуя на тромбоз. Этот процесс происходит посредством активации протеаз-активируемого рецептора 1 (PAR1) во время стимуляции тромбином. Интересно, что BDNF, хранящийся в тромбоцитах, происходит не только из мегакариоцитов, но и из клеток головного мозга и других органов, которые, таким образом, могут модулировать уровни BDNF в кровотоке. У пациентов с депрессией и сопутствующими заболеваниями были обнаружены измененные уровни BDNF. Гранулы тромбоцитов, содержащие BDNF, уменьшались при большом депрессивном расстройстве . Более того, в то время как около половины содержимого тромбоцитов BDNF высвобождается при активации тромбоцитов , некоторые данные свидетельствуют о том, что у пациентов с депрессией высвобождение BDNF, по-видимому, не зависит от реактивности тромбоцитов.
Рилин
Рилин — нейрональный белок, регулирующий развитие мозга, синаптическую пластичность и формирование памяти. Он экспрессируется не только в центральной нервной системе, но и в ряде периферических органов и в крови. С одной стороны, рилин способен помогать воспалению сосудов посредством лейкоцитарно-эндотелиальной адгезии, тем самым благоприятствуя развитию атеросклероз. С другой стороны, он усиливает образование тромбина и образование сгустков фибрина, что приводит к свертыванию крови. Рилин также может активно высвобождаться после активации тромбоцитов, тем самым вызывая активацию Akt, Erk, Syk и 1-фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатфосфодиэстеразы гамма-2 (PLCγ2) посредством его контакта с гликопротеином Ib (GPIb), APP и ApoER2 ( рецептор). Он также поддерживает связывание тромбоцитов с коллагеном и зависимой от гликопротеина VI (GPVI) активацией RAC1, фосфорилированием PLCγ2, активацией и агрегацией тромбоцитов и является положительным регулятором распределения тромбоцитов на фибриногене.
Амилоидные бета - пептиды
Перепроизводство пептида Aβ является общим признаком как болезни Альцгеймера, так и хронических заболеваний центральной нервной системы, включая депрессию. В то же время пептиды Aβ являются сильно провоспалительными, проапоптотическими и проатерогенными молекулами, при этом Ab1-40 обильно экспрессируется в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках сосудов, макрофагах, моноцитах и тромбоцитах . Пептиды Аβ представляют собой протеолитические фрагменты АРР - интегрального мембранного белка . Ген АРР производит 3 основных варианта сплайсинга, причем АРР770 специфически экспрессируется в мегакариоцитах и тромбоцитах. В тромбоцитах АРР хранится в α-гранулах, откуда высвобождается при активации тромбоцитов. С одной стороны, высвобожденный АРР способен участвовать в гемостазе, влияя на коагуляцию, тромбоз и кровотечение. С другой стороны, амилоидные пептиды Aβ могут запускать активацию, адгезию и агрегацию тромбоцитов через ряд различных путей: они могут взаимодействовать с CD36 и GP1bα и активировать пути p38 MAPK/COX1, что приводит к высвобождению тромбоксана A2 (TxA2). Они также могут связываться с интегрином αIIbβ3 и запускать высвобождение АДФ и способны связывать тромбиновый рецептор PAR1 и стимулировать образование и высвобождение Ras/Raf, PI3K, P38MAPK, cPLA2 и TxA2. Кроме того , они могут действовать как лиганд для рецептора активации тромбоцитов GPVI , индуцировать активацию протеинкиназы C (PKC) и фосфорилирование тирозина посредством NOX-зависимого пути. Наконец , они могут вызывать изменение формы тромбоцитов и высвобождение гранул за счет активации малой ГТФазы RhoA и фосфорилирования киназы легких цепей миозина, что приводит к реорганизации цитоскелета. Имеются некоторые свидетельства того, что амилоидогенный путь также регулируется на посттранскрипционном уровне рядом микроРНК тромбоцитов, включая те, что регулируют фибриноген , фермент 1, расщепляющий β-сайт АРР ( BACE1 ) и экспрессию АРР.
Несколько исследований, проведенных на тромбоцитах человека и мыши, показали, что антитромбоцитарные препараты, такие как клопидогрель и аспирин, способны препятствовать образованию и функционированию пептидов APP/Aβ в тромбоцитах и/или нейронах.
Рекуррентная депрессия и тромбоциты
Связь между тромбоцитами и депрессией была глубоко исследована как с помощью эпидемиологических, так и, реже, статистических генетических подходов. В некоторых исследованиях сообщалось о повышенной активации тромбоцитов у людей с депрессией по сравнению со здоровыми людьми. Исследователи наблюдали повышенную исходную активацию тромбоцитов и реактивность у пациентов с большим депрессивным расстройством , о чем свидетельствует повышенная экспрессия тромбоцитов αIIbβ3 и P-селектина, в то время как другие авторы продемонстрировали нарушение передачи сигналов L-аргинин-оксид азота в тромбоцитов депрессивных больных по сравнению со здоровыми субъектами. Отдельные авторы сообщали о прямой связи большой депрессии с более высоким количеством CD62- и CD63-позитивных тромбоцитов и возбудимостью, которые были ослаблены 6-месячным лечением антидепрессантами, в соответствии с предыдущими данными о секреции тромбоцитов в ответ на связывание коллагена. Повышенный окислительный стресс и гиперагрегация наблюдались в тромбоцитах больных большой депрессией по сравнению с контролем , а также более высокое содержание серотонина, интерлейкина 1β, PF4 и лиганда CD40 (CD40L). В соответствии с этими данными недавнее лонгитудинальное исследование молодых мужчин показало, что психический стресс связан с повышенной и продолжительной провоспалительной биоактивностью тромбоцитов: в то время как воздействие хронического стресса приводило к увеличению количества CD63 +тромбоцитов, острый стресс был связан с изменениями CD62P + , CD63 + , PAC-1 + тромбоцитов и тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов .
В других эпидемиологических исследованиях изучалась взаимосвязь между большим депрессивным расстройством и тромбоцитами с использованием обычно проверяемых параметров тромбоцитов, таких как средний объем тромбоцитов (MPV) и PLT. Положительная связь между MPV и MDD была зарегистрирована в выборке турецкой популяции , а позже была воспроизведена в исследовании, сравнивающем 103 пациентов с MDD и 106 контрольных . Однако эти исследования выявили противоположные доказательства связи между PLT и статусом MDD: в то время как Bondade и коллеги наблюдали повышенный PLT у пациентов с депрессией , Cai et al. не нашел статистических данных, подтверждающих этот вывод. Они сообщили о положительной связи между MDD и тромбокритом (PCT), то есть произведением MPV и PLT, которое представляет собой общую массу, занимаемую тромбоцитами в крови.
Параметры или индексы тромбоцитов также изучались в отношении лечения рекуррентной депрессии : в небольшом исследовании, в котором сравнивали 15 пациентов с депрессией , получавших эсциталопрам- один из наиболее часто используемых препаратов (СИОЗС), и 17 здоровых лиц контрольной группы, у получавших лечение пациентов наблюдалось значительное снижение как MPV, так и PLT, но они были выше, чем в контроле на исходном уровне. Другое исследование, в котором сравнивали 31 пациента с хронической депрессией, получавших СИОЗС, и 31 здорового человека из контрольной группы, сообщило о значительно более высоком MPV, ширине распределения тромбоцитов (PDW, индекс вариабельности размера циркулирующих тромбоцитов) и соотношении тромбоцитов к более крупным клеткам (P -LCR, т. е. доля крупных тромбоцитов с объемом >12 фл, что представляет собой показатель размера тромбоцитов, полезный для диагностики тромбоцитопении) у больных с депрессией. Хотя прямая связь между вариабельностью PDW и функцией тромбоцитов еще полностью не установлена , эти данные еще раз свидетельствуют о том, что более низкая активация и функция тромбоцитов могут быть признаком депрессии, наряду с более низким уровнем тромбоцитов и серотонина в плазме крови, а также более низкой реактивностью тромбоцитов. Кроме того, исследования индуцированной коллагеном и адреналином агрегации и процентного содержания шиповидных и дискоидных тромбоцитов также предполагают более низкую реактивность тромбоцитов как потенциальную характеристику депрессии . В соответствии с этими данными, при всестороннем анализе взаимосвязи между слабовыраженным воспалением и психическим здоровьем в большой когорте итальянского населения (исследование Moli-sani; N = 12 732) группа исследователй выявила значительную положительную связь между продолжительными депрессивными симптомами. и PDW . Эта ассоциация пережила консервативную корректировку нескольких социально-демографических переменных, факторов здоровья и образа жизни, предполагая существование общих генетических основ между депрессивным статусом и вариабельностью размеров тромбоцитов.
Влияние пола на депрессиию и тромбоциты
Оригинальный анализ , проведенный итальянскими исследователями выявил существенное отсутствие связи PLT с депрессивными симптомами у обоих полов, в то время как MPV показал значительную отрицательную связь, но только у женщин. Интересно, что положительная ассоциация PDW с депрессивными симптомами присутствовала в обеих группах, при этом размер эффекта у женщин был в два раза выше, чем у мужчин. Однако в общей выборке авторы не наблюдали значительного влияния взаимодействия PWD и пола на депрессивные симптомы. Следует отметить, что хотя потенциальные искажающие факторы, изменяющие гормональный статус у женщин, не влияли на связь между параметрами тромбоцитов и депрессивными симптомами в рамках исследования Moli-sani, половые гормоны все еще могут играть роль в этой связи, и необходимы дальнейшие систематические анализы, чтобы исключить потенциальное влияние. этих переменных, когда титры гормонов будут доступны в когорте.
Нарушения развития нервной системы
Среди нарушений развития нервной системы изменения параметров тромбоцитов связаны с такими важными состояниями, как расстройство аутистического спектра (ASD) и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) . Для ASD аномалии в основном были обнаружены в механизмах активации тромбоцитов и транспорта гранул, и в одном исследовании сообщалось о небольшом увеличении PLT для случаев ASD и их братьев и сестер по сравнению с контрольной группой . Для ADHD, хотя исследования все еще очень ограничены, сообщалось о более последовательных доказательствах увеличения MPV и PCT в случаях по сравнению с контролем. Интересно, что MPV был связан с симптомами невнимательности в случаях ADHD, а также с симптомами тревоги- наряду с PLT- в определенной подгруппе пациентов с ADHD . Совсем недавно сообщалось также о значительном увеличении PDW у детей с ADHD по сравнению с контрольной группой, помимо повышенных уровней PLT, MPV и PCT
Нейропсихиатрические расстройства
Нейропсихиатрические расстройства представляют различия в параметрах тромбоцитов также при сравнении между собой. Wysokinski и Szczepocka сравнили параметры тромбоцитов, такие как Plt, MPV и P-LCR, среди 2377 субъектов, включая пациентов с шизофренией, депрессией, биполярным расстройством и манией, и выявили несколько различий между этими группами по всем протестированным маркерам.
Добавить комментарий