SARS-CoV-2 вызывает неадекватный иммунный ответ, чрезмерное свертывание крови и может привести к острому респираторному дистресс-синдрому. Большинство стратегий ведения пациентов сходятся на необходимости антикоагулянтной терапии при COVID-19 из-за высокой частоты тромбоза микрососудов, в частности, легких при COVID-19. Исследования вскрытия также выявили значительное количество внутрисосудистого тканевого фактора в легких пациентов с COVID-19. Считается, что эта коагулопатия возникает из-за вызванного COVID-19 цитокинового шторма , значительного увеличения количества воспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, IL-8) в крови. Неоднократно было продемонстрировано, что цитокиновый шторм опосредован моноцитами и нейтрофилами, которые проникают в легкие пациента при инфицировании SARS-CoV-2 , высвобождают цитокины и вызывают эндотелиальную дисфункцию и последующую активацию свертывания крови.
Текущие рекомендации ISTH по профилактике тромбозов у пациентов с COVID-19 сосредоточены на коагуляции плазмы, в то время как сами тромбоциты здесь игнорируются. Действительно, клинические исследования антитромбоцитарной терапии при COVID-19 показали, что аспирин является единственным антитромбоцитарным препаратом, способным существенно повлиять на состояние пациента. С другой стороны, другие исследования показали, что догоспитальная антитромбоцитарная терапия может значительно снизить смертность от COVID-19. Дисфункция тромбоцитов при COVID-19 была показана несколько раз, и большинство авторов согласны с тем, что тромбоциты патологически активированы. Действительно, циркулирующие тромбоциты при ковиде имели более высокую экспрессию Р-селектина и CD63, что свидетельствует о предшествующем высвобождении гранул. Кроме того, исследователи выявили повышение тромбоксана В2 в крови пациентов с COVID-19, что свидетельствовало об активации тромбоцитов, происходящей в крови.
Дополнительные доказательства вовлечения тромбоцитов исходят из количества тромбоцитов. У недавно инфицированных пациентов с COVID-19 количество тромбоцитов сначала повышается с последующим падением, что характерно для повышенного потребления тромбоцитов. Повышенное потребление также увеличивает синтез ТPО в печени и приводит к перепроизводству тромбоцитов, а тромбоциты становятся больше и моложе у пациентов с COVID-19. Было доказано, что легкая или промежуточная тромбоцитопения является отрицательным прогностическим маркером для пациентов с COVID-19.
Существует несколько возможных путей вовлечения тромбоцитов в патологию COVID-19. Исследователи продемонстрировали наличие рецептора ACE2 ( ангиотензинпревращающий фермент 2) на поверхности тромбоцитов , однако, также сообщалось об отсутствии ACE-2 на тромбоцитах, поэтому вопрос о том, влияет ли SARS-CoV-2 напрямую на реакцию тромбоцитов на активацию, остается спорным. Zhang et al. предложили инициировать сигнализацию тромбоцитов MAPK ( митоген-активируемая протеинкиназа) через ACE2 с помощью SARS-CoV-2. Недавно было продемонстрировано, что при попадании внутрь SARS-CoV-2 тромбоциты подвергаются запрограммированной гибели клеток. Также было показано увеличение тромбоцитарных везикул, инкапсулирующих вирусные частицы.
Еще одним источником активации тромбоцитов при COVID-19 является иммунная система. Было показано, что в крови пациентов с COVID-19 присутствует гиперактивация нейтрофилов, приводящая к NETosis ( нейтрофильная внеклеточная ловушка) , индуцированному коагуляцией крови и агрегацией тромбоцитов, а также повышенным количеством тромбоцитарно-моноцитарных и тромбоцитарно-нейтрофильных гетероагрегатов. Оба эти явления характерны для иммунотромбоза. Образование тромбоцитарно-моноцитарных и тромбоцитарно-нейтрофильных гетероагрегатов может быть вызвано активацией тромбоцитов или иммунных клеток и является эффективным стимулятором свертывания крови. Также было высказано предположение, что в случае индуцированного воспалением повреждения легких и острого респираторного дистресс синдрома тромбоциты вовлекаются в патологию посредством тромбоцитарного CLEC-2 ( лектиноподобный рецептор 2 С-типа) и взаимодействия альвеолярных макрофагов с подопланином. С другой стороны, эндотелиальная дисфункция может вызывать избыточное присутствие фактора Виллебранда ( VWF) в кровотоке и вызывать вовлечение тромбоцитов посредством взаимодействия VWF-тромбоциты GPIb. Наконец, изменения в продукции тромбоцитов из-за повышения уровня ТPО и дисфункции мегакариоцитов могут способствовать повышению реактивности тромбоцитов.
По мнению некоторых авторов , реактивность тромбоцитов у пациентов с COVID-19 значительно снижена по сравнению со здоровыми донорами, а размер тромбоцитов и их рефрактерность коррелируют с тяжестью заболевания. Тромбоциты пациентов чувствительны к высоким кумулятивным дозам низкомолекулярному гепарину через 5 дней лечения. У всех пациентов с COVID-19 фиксируется повышенный нетоз, и уровень NETosis умеренно коррелирует с увеличением размера тромбоцитов и снижением их относительной экспрессии P-селектина при активации. Однако , другие авторы продемонстрировали, что NETоз (отражающий иммунотромбоз) и присутствие вируса не коррелируют с дисфункцией тромбоцитов в то время как высокие дозы низкомолекулярного гепарина коррелировали с улучшением состояния тромбоцитов. Последнее согласуется с выводами о том, что COVID-19-подобный фенотип тромбоцитов может быть получен только при имитации временного контакта тромбоцитов с низкими дозами тромбина. Следовательно, хотя все вышеупомянутые гипотезы о механизмах дисфункции тромбоцитов верны, чрезмерная коагуляция плазмы, по-видимому, оказывает большее влияние.
Примечательно, что в процессе лечения состояние тромбоцитов достоверно не менялось , в то время как другие клинические параметры пациентов улучшились. Слабая динамика числа и объема тромбоцитов ранее наблюдалась при пневмонии, вызванной гриппом, вирусом Эпштейна-Барр и SARS-CoV-2. Оказалось, что терапия низкомолекулярным гепарином может вызывать положительные изменения количества тромбоцитов и изменение их состояния, , которые стали значимыми через 5 дней лечения. Таким образом, тромбоциты при COVID-19 «медленно реагируют», что согласуется с выводами Chao et al. Это также подразумевает значение гиперкоагуляции плазмы для дисфункции тромбоцитов, описанное ранее для других заболеваний. Терапия низкомолекулярнм гепарином оказывала влияние только при отсутствии чрезмерного воспаления (вызванного вторичными инфекциями при переливании рекомбинантной CoV-плазмы), при этом не было выявлено корреляции между терапией гепарином и состоянием тромбоцитов у этих пациентов.
У пациентов с COVID-19, получающих ECMO, количество тромбоцитов и реактивность тромбоцитов снижались в первые 2–3 дня после начала терапии ECMO. Переливание тромбоцитов у пациентов с ECMO при COVID-19 не изменяло количество тромбоцитов: трансфузированные тромбоциты активируются, подвергаются некрозу и выводятся из кровотока в течение 24 часов. Примечательно, что хотя ранее сообщалось об индуцированном ECMO снижении реактивности тромбоцитов , в предыдущих исследованиях переливание тромбоцитов было эффективным по крайней мере у 50% пациентов. Кроме того, поверхностное сравнение пациентов с ECMO с острым респираторным дистресс - синдромом , вызванным гриппом и COVID-19, показывает, что выживаемость пациентов с COVID-19 на ECMO значительно ниже, чем у пациентов с гриппом. Сравнение когорт пациентов показало, что ECMO «усиливает» фенотип пациентов с COVID-19 в отделении интенсивной терапии и вне отделения интенсивной терапии. Таким образом, наблюдаемое снижение реактивности тромбоцитов можно объяснить предварительной активацией во время циркуляции: активированные тромбоциты уже частично потеряли свой GPIb и секретировали свои гранулы, что привело к снижению дальнейшей активации.
У всех пациентов с ковидом повышен исходный процент прокоагулянтных тромбоцитов (здоровые: 0,9 ± 0,5%; COVID-19: 1,7 ± 0,6%). В то же время у пациентов снижено индуцированное агонистами выделение тромбоцитов GPIb (1,8 ± 0,7 по сравнению с 1,25 ± 0,4), экспозиция P-селектина (1,51 ± 0,21 по сравнению с1,1 ± 0,3) и агрегация. Значения этих параметров в когортах пациентов не находившихся в отделении интенсивной терапии и находившихся там различаются незначительно, в то время как в когорте пациентов, получавших экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ECMO) , различия значительные. Только у пациентов с ECMO была выраженная тромбоцитопения. В то время как маркеры воспаления со временем улучшаются, наблюдаемые функциональные реакции тромбоцитов изменяются лишь умеренно. РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в 8% образцов крови и не коррелирует с количеством тромбоцитов или реакцией. У всех пациентов отмечается повышенный NETоз, который умеренно коррелирует с дисфункцией тромбоцитов. Высокие кумулятивные дозы низкомолекулярного гепарина (в среднем > 12 000 МЕ/сут в течение 5 дней) приводят к улучшению параметров тромбоцитов. Наблюдаемый паттерн рефрактерности тромбоцитов можно воспроизвести in vitro (предварительная обработка отмытых тромбоцитов субнаномолярным тромбином или перфузия крови через проточную камеру, покрытую коллагеном).
Добавить комментарий