Тромбоциты часто использовались в качестве модели в нейробиологических исследованиях, при этом тромбоциты и нейроны не имеют общего эмбриологического происхождения, поскольку тромбоциты образуются из мегакариоцитов, происходящих из мезодермы, а нейроны образуются из эктодермы. Независимо от своего эмбрионального происхождения тромбоциты и нейроны демонстрируют сходные патологические процессы при многих нейропсихиатрических заболеваниях, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, шизофрению и большую депрессию. Другие сходства, которые оправдывают использование тромбоцитов в качестве модели нейронной биохимии, включают: активную транспортную систему для серотонина (5-НТ), сайты связывания для многих лекарств и нейротрансмиттеров, плотные тельца ( гранулы) , в которых хранится 5-НТ, и митохондрии, экспрессирующие моноамины ( оксидаза-В: МАО-В). Кроме того, препараты, влияющие на метаболизм и высвобождение аминов ЦНС, включая дофамин, 5-НТ и норэпинефрин, также высвобождают амины из тромбоцитов.
Интерес к тромбоцитам как инструменту исследования шизофрении возник через несколько лет после выделения серотонина из сыворотки в 1948 г. и наблюдения Gaddum et al , показавшие , что периферическим эффектам серотонина может противодействовать известный психотомиметический препарат диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). К концу 50-х годов были опубликованы первые исследования концентрации серотонина в тромбоцитах у больных шизофренией, демонстрирующие высокие уровни тромбоцитарного 5НТ при психозах . Вторым важным шагом стал отчет Murphy et al в 1972 г. о более низкой активности МАО тромбоцитов у больных шизофренией по сравнению со здоровыми людьми, что открыло эру исследований активности МАО в психиатрии. Многочисленные исследования показали, что тромбоциты больных шизофренией ведут себя иначе, чем тромбоциты, выделенные от здоровых людей, в отношении поглощения дофамина, содержания 5-HT в метаболизме арахидоновой кислоты, уровней инозитолфосфата и нарушения гомеостаза кальция. Доступность тромбоцитов и их сходство с нейронами делают их привлекательными кандидатами для поиска биологических маркеров , необходимых для диагностики и раскрытия патогенетических процессов, имеющих отношение к этиологии шизофрении. Во многих исследованиях тромбоциты использовались в попытке идентифицировать биомаркер различных нейропсихиатрических расстройств, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также большую депрессию.
Моноаминоксидаза
Моноаминоксидаза (МАО) представляет собой фермент, связанный с митохондриями, который катализирует окислительное дезаминирование различных моноаминов, включая дофамин, 5-НТ и норадреналин. МАО существует в двух каталитически активных формах, МАО-А и МАО-В, кодируемых отдельными генами, расположенными на хромосоме X. В головном мозге соотношение двух ферментов в пользу МАО-В, тогда как тромбоциты содержат только форму МАО-В. Активность МАО имеет гендерные различия и ниже у мужчин, чем у женщин. В течение жизни она имеет тенденцию к увеличению с возрастом , а у женщин активность МАО снижается в предменструальную фазу , во время беременности и после родов. Было обнаружено, что в общей популяции снижение активности МАО тромбоцитов коррелирует с невротической личностью, психическими заболеваниями и суицидальным поведением. Выявлено, что у пациентов с психическими расстройствами активность МАО снижена при биполярной депрессии по сравнению с униполярной депрессией , выше при тревожных состояниях и болезни Альцгеймера и ниже при алкоголизме и шизофрении.
При шизофрении генетические исследования монозиготных и дизиготных близнецов показали генетический контроль MAO. Например, было показано, что активность МАО тромбоцитов, определенная у 102 пациентов с хронической шизофренией, 223 ближайших родственников и 88 нормальных контрольных субъектов, является наследственным и стабильным признаком и была значительно ниже у пациентов, чем у здоровых контрольных субъектов. Используя модель вероятности передачи, исследователи показали, что семейная передача активности МАО согласовывалась либо с рецессивным, либо с аддитивным наследованием, но не с доминантным наследованием. Среди пациентов с шизофренией значительно более низкая активность МАО была обнаружена у хронических пациентов с семейным анамнезом шизофрении по сравнению с больными шизофренией без больных родственников и с нормальным контролем . Внутри семей активность МАО отличала больных родственников от здоровых. Однако значительное совпадение активности ферментов между больными и здоровыми людьми ограничивает пользу низкой активности МАО в качестве основного фактора риска или биомаркера при шизофрении. Кроме того, исследование детей с шизофренией не выявило значительной корреляции активности МАО между пациентами и их родителями.
Для установления клинической значимости активности МАО тромбоцитов также изучали действие антипсихотических препаратов. В метаанализе пятидесяти исследований, опубликованных в 70-х и 80-х годах по МАО тромбоцитов при шизофрении, было показано, что в большинстве исследований у пациентов с шизофренией, получавших нейролептики, активность МАО тромбоцитов была ниже, чем у здоровых людей. Действительно, было показано, что введение антипсихотических препаратов снижает активность МАО. Например, в тромбоцитах, полученных от пациентов через 14 и 21 день лечения галоперидолом, активность МАО была значительно снижена, но не коррелировала с ответом на лечение. Исследования in vitro подтвердили способность галоперидола снижать активность МАО. У нелекарственных больных шизофренией только в небольшом количестве исследований было обнаружено снижение МАО тромбоцитов у пациентов по сравнению со здоровым контролем, в то время как в большинстве исследований не наблюдалось никакой разницы между группами.
Неубедительные данные о снижении активности МАО при шизофрении и гетерогенности заболевания побудили исследователей рассмотреть подгруппы и специфические симптомы расстройства. Несколько исследований показали, что значительное снижение активности МАО тромбоцитов было связано с параноидным подтипом . Другие обнаружили корреляцию между наличием слуховых галлюцинаций и снижением активности МАО . Интересно, что была обнаружена значительная положительная корреляция между негативными симптомами и активностью МАО тромбоцитов у нелекарственных мужчин, но не у женщин с шизофренией. Попытки связать прогноз заболевания с активностью МАО в основном не увенчались успехом, поскольку активность фермента не была связана ни с прогностическими показателями, ни с возрастом на момент начала заболевания. Одно исследование, однако, показало, что 36 пациентов с шизофренией или шизоаффективными расстройствами, у которых была низкая активность МАО тромбоцитов, имели значительно лучшую социальную адаптацию и меньше симптомов шизофрении через несколько лет наблюдения . Другое исследование показало, что у пациентов с низкой активностью МАО тромбоцитов наиболее вероятно продолжение проявления шизофренической симптоматики в старческом возрасте. Противоречивые данные об активности МАО тромбоцитов при шизофрении могут частично быть связаны с методологическими различиями, поскольку на активность МАО могут влиять многие факторы. Например, было показано, что механическое воздействие на тромбоциты, такое как скорость центрифугирования, значительно влияет на их активность МАО. Условия, влияющие на систему кроветворения, также могут влиять на активность МАО тромбоцитов, так как было показано, что она повышена при мегалобластной анемии и снижена при железодефицитной анемии , при этом МАО значительно коррелирует со средним объемом тромбоцитов, плотностью белка тромбоцитов и содержанием белка в тромбоците. Концентрация субстрата МАО также может влиять на активность МАО, поскольку оказывается, что у некоторых хронических шизофреников константа Михаэлиса-Ментен (Km) или максимальная скорость (Vmax) ниже. Интересно, что сообщалось, что целых 75 процентов исследований использовали субоптимальные концентрации субстрата, что могло привести к низкой оценке активности МАО и ошибочным сравнениям между шизофренией и нормальными группами . Несмотря на многочисленные сообщения о снижении активности МАО тромбоцитов при шизофрении, это открытие не было общепризнанным. Двадцать лет исследований, пытавшихся сопоставить активность МАО с генетикой, лекарствами, симптомами и прогнозом, привели к противоречивым, а иногда и невоспроизводимым результатам, и поэтому ее нельзя было использовать в качестве биомаркера шизофрении.
Серотонин
Тромбоциты человека обладают органеллами, функция которых тесно связана с функцией 5-НТ-нейронов, включая активную транспортную систему для 5-НТ, сайты связывания многих лекарств и нейротрансмиттеров, плотные гранулы, в которых хранится 5-НТ, и митохондрии, экспрессирующие МАО- В. Исследователи использовали различные методы для изучения 5-НТ тромбоцитов в психиатрии. Среди наиболее распространенных измерений — концентрация 5-НТ в тромбоцитах, плотность рецепторов 5-НТ в тромбоцитах и поглощение 5-НТ. Естественно, первые исследования серотонинергической системы проводились у пациентов с аффективным расстройством, но терапевтический успех серотонинергических/дофаминергических нейролептиков привлек внимание к роли 5-НТ при шизофрении. Одно исследование показало, что концентрация серотонина в тромбоцитах была значительно повышена у пациентов с хронической шизофренией и у пациентов с биполярной депрессией. Другие исследования показали, что средние концентрации 5-НТ в тромбоцитах у пациентов с шизофренией, в основном с параноидной шизофренией и у пациентов с психотической депрессией, были выше, чем у контрольной группы. Гиперсеротонемия положительно коррелировала с тяжестью слуховых галлюцинаций и отрицательно коррелировала с отсутствием понимания и концептуальной дезорганизацией. Гипосеротонемия, хотя и менее распространенная, чем гиперсеротонемия, присутствовала при непараноидной шизофрении и непсихотической депрессии; в том же исследовании исследователи также обнаружили повышение концентрации 5-НТ в тромбоцитах при шизофрении, особенно в подгруппе с хроническим активным течением заболевания по сравнению с контрольной группой . Гендерные различия в тромбоцитарном 5-НТ со значительно более высокой концентрацией у мужчин, чем у женщин, сохранялись у здоровых и больных шизофренией.
Сообщалось о противоречивых данных о влиянии антипсихотических препаратов на 5-НТ тромбоцитов. В одном исследовании было отмечено, что антипсихотические препараты повышают уровень 5-НТ в крови, в то время как в других сообщалось, что нейролептики, по-видимому, снижали уровень 5-НТ в тромбоцитах. Другие группы не смогли обнаружить связь между какими-либо клиническими признаками или лечением и гиперсеротонемией, за исключением значительно более высоких уровней 5-НТ в подгруппе пациентов, получавших бензодиазепины.
У пациентов с шизофренией наблюдались сезонные колебания концентрации 5-НТ в тромбоцитах, при этом весной у этих пациентов наблюдались более высокие уровни по сравнению с пациентами с депрессией и нормальным контролем. В частности, эти изменения наблюдались у больных с позитивными симптомами и четко отличали их от больных с негативной симптоматикой шизофрении. Сезон рождения не влиял на уровень 5НТ у здоровых людей, в то время как у пациентов с шизофренией сезон рождения имел значительное влияние, при этом самые высокие уровни наблюдались у пациентов, родившихся зимой . Продолжительность светового дня, вероятно, не была связана с последним явлением, так как недавнее исследование не смогло обнаружить связь между концентрациями тромбоцитов 5-HT и продолжительностью воздействия дневного света на пациентов с шизофренией.
Между серотонинергической системой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) осью существует сложная взаимосвязь . Одно исследование показало, что у пациентов с шизофренией с нарушением регуляции активности оси HPA, проявляющейся высокой частотой отсутствия подавления оси после введения дексаметазона (тест подавления дексаметазона-DST), также наблюдается гиперкортизолемия и гиперсеротонемия тромбоцитов независимо от продолжительности заболевания. Эти результаты были повторены несколькими дополнительными исследованиями . Однако в недавнем исследовании значительная корреляция между 5-НТ тромбоцитов и концентрациями кортизола или пролактина в плазме наблюдалась у здоровых людей, но не у пациентов с шизофренией или депрессией.
Исследования связывания рецепторов 5HT показали, что у нелекарственных больных шизофренией максимальное количество (B max ) рецепторов 5-HT 2A было значительно выше, чем у контрольных субъектов. Типичные антипсихотические препараты значительно снижали значения Bmax до сопоставимого уровня у здоровых людей . Напротив, другое исследование показало, что лечение атипичным антипсихотическим препаратом нового поколения рисперидоном, который блокирует рецепторы 5-HT 2A с более высокой эффективностью, вызывает значительное увеличение рецепторов 5-HT 2A . Другие группы не обнаружили существенных различий между пациентами с шизофренией и нормальными субъектами в KD рецепторов 5HT и показали, что лечение типичными нейролептиками, такими как галоперидол или тиотиксин, не влияет на его B max или KD Эти результаты согласуются с различиями, обнаруженными в B max сайтов связывания 5-HT 2 , которые исчезли после поправки на возраст и пол. Исключение составляли больные шизофренией, которые совершали суицидальные попытки и показывали значительно более высокие значения Bmax , чем больные шизофренией, не склонные к суициду, которые не отличались от контрольной группы.
В отличие от большой депрессии, при которой многочисленные исследования предполагали связывание имипрамина с переносчиком 5-HT в качестве биологического маркера расстройства , лишь несколько исследований были проведены у пациентов с шизофренией. Некоторые из них указывают на тенденцию к более низкому поглощению тромбоцитами 5-НТ при шизофрении по сравнению со здоровыми субъектами , в то время как другие не обнаружили изменений, связанных с заболеванием . Более недавнее исследование показало, что среднее значение B max сайтов переносчиков серотонина у пациентов с шизофренией без антипсихотической терапии было значительно выше, чем у здоровых людей. В макс .значения для пациентов с шизофренией, принимающих различные антипсихотические препараты, были значительно ниже, чем значения, полученные для пациентов с шизофренией, не получавших медикаментозного лечения, и были сопоставимы с теми, которые были обнаружены у здоровых контрольных субъектов. Значения K D во всех группах испытуемых остались неизменными.
Агрегация тромбоцитов
При шизофрении проблема свертывания и агрегации крови привлекла клиническое внимание в связи с повышенной смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и повышенным риском тромботических осложнений у больных шизофренией, получавших антипсихотики. Неожиданно исследования in vitro показали, что нейролептики снижают реакцию тромбоцитов на АДФ - стимулятор агрегации тромбоцитов. Было высказано предположение, что блокада рецепторов 5-HT 2A нейролептиками связана с уменьшением агрегации тромбоцитов . У нелекарственных больных шизофренией агрегация тромбоцитов, стимулируемая коллагеном или серотонином, была значительно ниже и отрицательно коррелировал с рейтингом психоза . Тем не менее, агрегация с помощью АДФ показала повышенный ответ у нелекарственных больных шизофренией. Было также показано, что индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов остается сниженной, несмотря на клиническое выздоровление после лечения нейролептиками. Напротив, есть сообщения о неразличимых реакциях агрегации на АДФ, адреналин, 5-НТ или коллаген тромбоцитов, полученных от шизофреников, не получавших медикаментозное лечение, по сравнению со здоровым контролем.
Простагландины
Простагландины играют важную роль в агрегации тромбоцитов. Гипотезы как дефицита простагландина , так и избытка были предложены для этиологии шизофрении. В тромбоцитах было показано, что АДФ стимулирует синтез простагландина E1 (PGE1) у нормальных субъектов и пациентов с аффективными заболеваниями, но не у пациентов с шизофренией . Интересное открытие было обнаружено в исследованиях ингибирующего действия PGE1 на реакцию агрегации тромбоцитов на АДФ при шизофрении . Пациенты с шизофренией продемонстрировали гипочувствительность к PGE1, которая проявлялась снижением PGE1-стимулированного накопления цАМФ по сравнению с нормальным контролем, что свидетельствует о гипочувствительности тромбоцитарного рецептора PGE при шизофрении. Исследователи показали, что ответ цАМФ тромбоцитов на PGE1 отрицательно коррелировал с общей тяжестью симптомов и с несколькими индексами тяжести позитивных симптомов, но не с тяжестью негативных симптомов. Сосредоточение внимания на клинических характеристиках подгруппы, демонстрирующей субчувствительность тромбоцитов к PGE1, выявило относительно успешные гетеросексуальные отношения, меньшую анергию и более тяжелый фактор активации, что было проанализировано с помощью Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS). Примечательно, что исследования МРТ при шизофрении продемонстрировали отрицательную корреляцию между субчувствительностью тромбоцитов к PGE1 и размером мозолистого тела . Аномалии размера и формы мозолистого тела наблюдались при шизофрении и предположительно согласуются с гипотезой об уменьшении связи между левым и правым полушариями при этом расстройстве.
Арахидоновая кислота
Аномалии простагландинов при шизофрении могут быть связаны с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником простагландинов и необходима для активности нейронных мембран. Было обнаружено, что тромбоциты испускают всплеск хемилюминесценции во время инкубации с арахидоновой или линолевой кислотой (незаменимая жирная кислота, которая может использоваться в биосинтезе арахидоновой кислоты). Этот хемилюминесцентный ответ указывает на активацию простагландинсинтазы. Одно исследование показало, что тромбоциты у пациентов с шизофренией, ранее не получавших лекарств, показали значительно повышенный метаболизм арахидоновой кислоты по сравнению с контрольными субъектами. Не наблюдалось существенной разницы между шизофрениками и контрольными субъектами в их хемилюминесцентной реакции на линолевую кислоту. У больных шизофренией. В то же время дополнительное исследование показало, что активность тромбоцитарной фосфолипазы А2 (ФЛА2), которая высвобождает арахидоновую кислоту из мембранных фосфолипидов, была значительно повышена при шизофрении по сравнению со здоровыми людьми и пациентами с другими психическими расстройствами. Антипсихотическое лечение значительно снижало активность PLA2.
Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты также может быть связано с изменением функции цитоплазматической мембраны и регуляции вторичных мессенджеров, например фосфоинозитидной сигнальной системы. Эта система связана с несколькими нейротрансмиттерными рецепторами в центральной нервной системе, стимуляция которых индуцирует фосфолипазу С (PLC) для катализа гидролиза фосфатидилинозитолбисфосфата (PIP2) плазматической мембраны до инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина . Последняя может быть преобразована в арахидоновую кислоту с помощью PLC. Никаких различий в содержании или включении предшественников в PIP2 не было обнаружено в тромбоцитах больных шизофренией, не получавших лекарств. Исследователи предположили повышенную активность PLC при шизофрении, что приводило к увеличению продукции вторичных мессенджеров DAG и IP3 в ответ на тромбин у здоровых субъектов, а также у больных шизофренией до и после отмены галоперидола. Увеличение IP3 и его связывание с его рецепторами на эндоплазматическом ретикулуме вызывает увеличение цитозольной концентрации кальция. Действительно, Rípová et al обнаружили повышенный уровень цитозольного Ca 2+уровень тромбоцитов у нелекарственных больных шизофренией. В совокупности эти данные указывают на то, что арахидоновая кислота, которая является предшественником простагландинов, с одной стороны, и важным компонентом клеточных мембран и основных внутриклеточных сигнальных путей, с другой стороны, является частью континуума, связывающего уязвимости, зависящие от нейротрансмиссии, и основные физиологические изменения. , такие как функция коагуляции. Недавний интерес к полиненасыщенным жирным кислотам при шизофрении может открыть новые направления исследований тромбоцитов при этом заболевании.
Добавить комментарий