Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) тяжело протекает у пожилых пациентов, определяемых как 65 лет и старше, по причинам, которые в настоящее время неизвестны. Снижение количества лимфоцитов и повышенные маркеры воспаления (С-реактивный белок, D-димер и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов) в значительной степени связаны с возрастной тяжестью COVID-19 у пожилых пациентов с тяжелой формой COVID-19. У пожилых людей с тяжелой формой COVID-19 наблюдается дефицит интерферонов I и II типов, что коррелирует с вирусной нагрузкой SARS-CoV-2. Повышенная экспрессия факторов проникновения SARS-CoV-2 и сниженная экспрессия генов противовирусной защиты ( LY6E и IFNAR1 ) в секреторных клетках связаны с критическим течением COVID-19 у пожилых людей. Исследователи выявили сильные TGF-бета-опосредованные взаимодействия иммунных и эпителиальных клеток (т. е. секреторно-нерезидентные макрофаги) у пожилых людей с критическим COVID-19. В совокупности эти результаты указывают на иммуновоспалительные факторы, на которые можно было бы воздействовать терапевтически для снижения заболеваемости и смертности у пожилых пациентов с COVID-19.
Предполагается, что нарушенный и нерегулируемый иммунитет хозяина, включая врожденный и адаптивный иммунитет, является возрастным фактором тяжести заболевания COVID-19. По сравнению с более молодыми людьми с COVID-19, у пожилых людей наблюдается нарушенный антиген-специфический адаптивный иммунитет к SARS-CoV-2, например, сниженная координация Т-клеточных ответов CD4-CD8 . Кроме того, у пожилых людей, как правило, вырабатывается менее стойкий ответ интерферона I типа (IFN) на инфекции, вызванные вирусом гриппа, что указывает на нарушение клеточной противовирусной защиты врожденного иммунитета. Действительно, у 13% пожилых пациентов с опасным для жизни COVID-19 обнаруживаются врожденные ошибки в аутоантителах против иммунитета к IFN I типа. Кроме того, аберрантное иммуностарение и воспаление также играют решающую роль в заболеваемости и смертности от COVID-19. , вызванных возрастными препаратами .Например, стареющие клетки становятся гипервоспалительными в ответ на ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны, а сенолитики снижают смертность от COVID-19 у старых мышей.
Клинические проявления COVID-19 варьируются от бессимптомных до критических состояний, таких как пневмония, тяжелая острая респираторная недостаточность, полиорганное поражение и, возможно, смерть. По оценкам, 15% всех подтвержденных случаев прогрессируют до тяжелой формы заболевания, причем более высокий процент наблюдается у пожилых людей . Считается, что у пациентов с COVID-19 дисфункция, дисрегуляция, чрезмерная активация и переплетение различных механизмов врожденного и адаптивного иммунитета приводят к тяжелой пневмонии , что позволяет предположить, что пневмония, вызванная COVID-19, может быть считается иммуноопосредованным заболеванием. Считается, что феномен цитокинового шторма ответственен за наиболее тяжелые формы инфекции SARS-CoV-2.
Врожденный иммунный ответ при ковиде
Врожденный иммунитет является первой линией защиты клеток-хозяев от вирусной инфекции. Особенности этого ответа вызывают неспецифические иммунные реакции, которые определяют исход инфекции и гетерогенные клинические фенотипы. Было обнаружено, что врожденных защитных механизмов достаточно для контроля инфекции SARS-CoV в отсутствие CD4 + T-клеток, CD8 + T-клеток и антител. Фактически, ответ на SARS-CoV, как сообщается, в основном осуществляется через врожденный воспалительный ответ, а не специфический адаптивный иммунный ответ, возможно, из-за отсутствия активности цитокинов. Однако в ходе эволюции вирусы либо уклонялись от врожденных иммунных реакций, либо инактивировали их, либо приводили к гиперактивации воспалительной реакции. SARS-CoV представляют собой вирусы с одноцепочечной РНК (оцРНК), которые стимулируют врожденный иммунный ответ и являются чрезмерными по сравнению с другими вирусами, такими как грипп.
Было показано, что участки генома SARS-CoV действуют как иммуностимуляторы для нескольких компонентов врожденного иммунитета посредством активации Toll-подобных рецепторов, таких как TNF-α, IL-6 и IL-12. По сравнению с другими вирусами ssRNA эта иммуностимулирующая активность в два раза выше. Основным фактором, связанным с исходом заболевания, является способность устранять начальный воспалительный ответ, демонстрируя, что сильный врожденный иммунный ответ не обязательно является лучшим ответом. Было обнаружено, что несколько компонентов врожденного иммунного ответа играют важную роль в прогрессировании и клинических проявлениях инфекции COVID-19.
Рецепторы распознования образа, нейтрофилы и макрофаги
Врожденный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 опосредован альвеолярными макрофагами и дендритными клетками, которые экспрессируют рецепторы распознавания образов (PRR), которые распознают молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP), и молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP). Во время этого распознавания активируется инфламмасома семейства NOD-подобных рецепторов, содержащая пириновый домен 3 (NLRP3). Эта активация инфламмасомы NLRP3 играет жизненно важную роль на ранних стадиях инфекции, эффективно ограничивая репликацию вируса последующим воспалением.
Кроме того, Toll-Like Receptor (TLR) воспринимает вирусную РНК, что приводит к активации TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 и, следовательно, активирует путь ядерного фактора каппа B (NF-κB). Большое количество провоспалительных цитокинов играет важную роль в запуске вирус-индуцированного воспаления
Повышенная секреция провоспалительных цитокинов и хемокинов привлекает в инфицированный участок в основном моноциты и Т-лимфоциты, но не нейтрофилы, что объясняет проявление лимфопении и высокое соотношение нейтрофилов и лимфоцитов, наблюдаемое у большинства пациентов с COVID-19. Белок маннозо-связывающего лектина (MBL) также вносит вклад в молекулы распознавания образов и играет решающую роль в первой линии защиты хозяина от SARS-CoV до выработки антител. Дефицит MBL был связан с повышенной восприимчивостью к инфекции SARS-CoV , и коррелировал с повышенной генетической предрасположенностью к SARS-CoV. Было показано, что у пациентов с COVID-19 активация комплемента, опосредованная MBL, способствует тромбозу и коагулопатии у пациентов с тяжелой формой COVID-19.
Интерфероны и цитокины
У большинства пациентов с COVID-19 рекрутированные иммунные клетки контролируют инфекцию в легочной ткани, что прекращает иммунный ответ и приводит к выздоровлению от вирусной инфекции. Однако у части пациентов происходит уклонение от врожденного иммунитета, а затем запускается чрезмерный/дисфункциональный иммунный ответ, достигающий кульминации в цитокиновый шторм, во время которого наблюдается необычная нехватка интерферона и массивное повышение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G- CSF). ), IP-10, MCP-1, макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP-1α) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), наблюдаются IL-2, IL-6, IL-7, IL-10. Точный механизм того, как SARS-CoV-2 ускользает от врожденного иммунитета и вызывает чрезмерную воспалительную реакцию, которая приводит к более высокой степени вирусной нагрузки, еще предстоит определить, но был выделен антагонизм сигнального пути интерферона. Другим механизмом может быть значительно высокая экспрессия белка N при инфекции SARS-CoV-2. Сообщалось, что белок N противодействует ответу IFNβ в клетках, инфицированных SARS-CoV. Также было обнаружено, что синтез IFN и передача сигналов противодействуют открытой рамке считывания SARS-CoV (Orf) 3b и Orf6. Врожденный иммунитет в основном опосредован интерферонами (IFN), которые являются первой линией защиты от вирусных инфекций путем активации макрофагов и естественных киллеров (NK). Это препятствует выработке вирусных белков, представляя антигены цитотоксическим Т-клеткам, которые могут напрямую связывать и разрушать инфицированные вирусом клетки-хозяева, тем самым предотвращая тяжелые последствия заболевания.
Взаимодействие между макрофагами, обычными дендритными клетками и плазмоцитоидными дендритными клетками является основным клеточным путем для контроля тяжелой и фатальной цитопатической вирусной инфекции . Все три типа интерферонов (I, II и III IFN) имеют общий преобразователь сигнала и активатор транскрипции 1 (STAT1), которые контролируют экспрессию нескольких генов, регулируемых IFN. Делеция любого из сигнальных компонентов, участвующих в сигнальном пути STAT1, значительно ослабляет врожденный иммунный ответ и повышает восприимчивость к некоторым патогенам, включая вирусы. Сообщалось также, что STAT1 играет роль в адаптивных иммунных процессах, особенно наблюдаемых у пациентов с SARS-CoV с тяжелой инфекцией.. Было обнаружено, что MERS-CoV, SARS-CoV и SARS-CoV-2 кодируют белки, которые способствуют подавлению IFN, избегая эффекторных функций интерферон-стимулированного гена (ISG) и уклоняясь от противовирусных путей врожденного иммунитета.
Добавить комментарий