В чем основная опасность приема клозапина (азалептина)?

  Для пациента

     Небольшое число нейтрофилов ( агранулоцитоз) может быть опасным для жизни и встречаться у 4% пациентов, принимающих клозапин (Li X., et al., 2020).    Нейтропения, вызванные клозапином, чаще всего возникают в течение первых 6–12 месяцев лечения (Alvir J., et al., 1993). Другие факторы риска развития нейтропении при приеме клозапина включают молодой возраст, низкие исходные значения абсолютного числа нейтрофилов и использование препаратов, способных уменьшить число нейтрофилов (Lally J., Flanagan R., 2016).

Для врача

     Агранулоцитоз, индуцированный клозапином (CIA), представляет собой тяжелую лейкопению, которая может быть опасной для жизни, впервые описанную в Финляндии в 1974 году (Griffith R., Saameli K., 1975).  В большинстве стран значения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1,5 × 10 9 клеток/л во время лечения клозапина требуют прекращения приема этого препарата (Bastiampillai T., et al., 2016). 

Лечение нейтропении, вызванной клозапином

     Традиционно для лечения нейтропении, вызванной клозапином использовались, как литий, так и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) или, реже, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF).  Эффект, лития, который может быть опосредован мобилизацией периферических нейтрофилов и увеличением продукции этих лейкоциитов в костном мозге (Focosi et al., 2009). Однако в последнем обзоре, несмотря на то, что эта стратегия была успешной в 87% опубликованных случаев (82/94), существующие опасения относительно потенциального маскирующего эффекта лития не могли быть устранены, поскольку его прекращение, по-видимому, быстро сопровождалось дискразиями крови (Boazak M., et.al., 2018).  Более того, использование лития не лишено риска, поскольку оно также имеет ряд побочных эффектов, а длительное использование может привести к нефропатии, несахарному диабету и расстройствам щитовидной железы (Granjean E. and Aubry J., 2009). 

        Что касается колониестимулирующего фактора (CSF), то эти рекомбинантные гемопоэтические факторы роста стимулируют продукцию нейтрофилов и в основном используются в онкологии для пациентов, получающих миелосупрессивную химиотерапию (Kuderer N., et al., 2007). Их использование у пациентов, получавших CLZ, было впервые описано для лечения агранулоцитоза с целью сокращения его продолжительности, и профилактики, связанных с ним осложнений (Lally J., et al., 2017). Лишь позднее эти агенты стали использоваться в сочетании с CLZ, чтобы обеспечить возможность повторного назначения/продолжения его применения после нейтропении.

Для исследователя

     J. Chen et.al. (2021) идентифицировали несколько новых локусов, достигших порога общегеномного уровня значимости в плане риска лейкопении, обусловленной приемом клозапина. Шесть локусов были связаны с нейротропенией, индуцированной клозапином, причем, здесь были вовлечены два гена, связанных с Т-клетками (TRAC и TRAT1). Авторы также заметили, что один локус с доказательствами, близкими к общегеномной значимости, находился рядом с геном HLA-B в области главного комплекса гистосовместимости в метаанализе транспредков. Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) и исследования секвенирования всего экзома показали, что другие гены, такие какSLCO1B3, SLCO1B7, UBAP2 и STARD9 также играют важную роль в патогенезе , вызванной клозапином нейтропении (Legge S., et.al., 2017).

     В литературе сообщалось о возобновлении/продолжении приема клозапина после нейтропении в сочетании с колониестимулирующими факторами после нейтропении/агранулоцитоза. Клозапин был успешно возобновлен/продолжен у 76% пациентов в течение среднего периода наблюдения 2 года. В отчетах/сериях случаев отмечалась тенденция к большей эффективности по сравнению с последовательными сериями случаев (общие показатели успеха 84% и 60% соответственно). Были определены две стратегии введения: «по мере необходимости» и "профилактическая", обе дали одинаковые показатели успеха. При этом, были зарегистрированы только легкие и преходящие нежелательные явления (Corbeil O., et.al., 2023).